The Մարդ Գենոմ Նախագիծը ցույց տվեց, որ մեր ~1-2%-ը գենոմը արտադրում է ֆունկցիոնալ սպիտակուցներ, մինչդեռ մնացած 98-99%-ի դերը մնում է հանելուկային: Հետազոտողները փորձել են բացահայտել նույնը շրջապատող առեղծվածները, և այս հոդվածը լույս է սփռում դրա դերի և հետևանքների մեր ըմբռնման վրա: մարդ առողջություն և հիվանդություններ.
Այն ժամանակվանից, երբ Մարդ Գենոմ Ծրագիրը (HGP) ավարտվել է 2003 թվականի ապրիլին1, կարծում էին, որ իմանալով ամբողջ հաջորդականությունը մարդ գենոմը, որը բաղկացած է 3 միլիարդ բազային զույգերից կամ «զույգ տառերից», գենոմը կլինի բաց գիրք, որի միջոցով հետազոտողները կկարողանան ճշգրիտ նշել, թե ինչպես է բարդ օրգանիզմը որպես ա մարդ լինելով այնպիսի աշխատանքներ, որոնք, ի վերջո, կհանգեցնեն տարբեր տեսակի հիվանդությունների հանդեպ մեր հակվածության հայտնաբերմանը, կուժեղացնեն մեր պատկերացումն այն մասին, թե ինչու է առաջանում հիվանդությունը, ինչպես նաև գտնել դրանց բուժումը: Այնուամենայնիվ, իրավիճակը դարձավ շատ շփոթված, երբ գիտնականները կարողացան վերծանել միայն դրա մի մասը (ընդամենը ~1-2%), որը կազմում է ֆունկցիոնալ սպիտակուցներ, որոնք որոշում են մեր ֆենոտիպային գոյությունը: ԴՆԹ-ի 1-2%-ի դերը ֆունկցիոնալ սպիտակուցներ ստեղծելու գործում հետևում է մոլեկուլային կենսաբանության կենտրոնական դոգմային, որն ասում է, որ ԴՆԹ-ն սկզբում պատճենվում է ՌՆԹ-ի, հատկապես mRNA-ի ստեղծման համար, պրոցեսի միջոցով, որը կոչվում է տրանսկրիպցիա, որին հաջորդում է mRNA-ի կողմից սպիտակուցի արտադրությունը թարգմանության միջոցով: Մոլեկուլային կենսաբանի լեզվով ասած՝ այս 1-2%-ը մարդ գենոմը ֆունկցիոնալ սպիտակուցների կոդերը: Մնացած 98-99%-ը կոչվում է «անպետք ԴՆԹ» կամ «մութ»: բանորը չի արտադրում վերը նշված ֆունկցիոնալ սպիտակուցներից որևէ մեկը և ամեն անգամ տեղափոխվում է որպես «բագաժ». մարդ էությունը ծնվում է. Մնացած 98-99%-ի դերը հասկանալու համար գենոմը, ENCODE (Encyclopedia Of DNA Elements) նախագիծ2 գործարկվել է 2003 թվականի սեպտեմբերին Ազգային Մարդ Գենոմ Հետազոտական ինստիտուտ (NHGRI).
ENCODE նախագծի արդյունքները բացահայտել են, որ մթության մեծ մասը բան«Բաղկացած է ոչ կոդավորող ԴՆԹ-ի հաջորդականություններից, որոնք գործում են որպես էական կարգավորող տարրեր՝ միացնելով և անջատելով գեները տարբեր տեսակի բջիջներում և ժամանակի տարբեր կետերում: Այս կարգավորիչ հաջորդականությունների տարածական և ժամանակային գործողությունները դեռևս լիովին պարզ չեն, քանի որ դրանցից մի քանիսը (կարգավորող տարրեր) գտնվում են շատ հեռու այն գենից, որի վրա գործում են, մինչդեռ այլ դեպքերում դրանք կարող են մոտ լինել:
որոշ շրջանների կազմը մարդ գենոմը հայտնի էր դեռևս գործարկումից առաջ Մարդ Գենոմ Նախագիծն այն է, որ ~8%-ը մարդ գենոմը բխում է վիրուսից գենոմներ ներդրված մեր ԴՆԹ-ում որպես մարդ էնդոգեն ռետրովիրուսներ (HERVs)3. Այս HERV-ները ներգրավված են եղել բնածին իմունիտետ ապահովելու մեջ մարդիկ գործելով որպես գեների կարգավորող տարրեր, որոնք վերահսկում են իմունային ֆունկցիան: Այս 8%-ի ֆունկցիոնալ նշանակությունը հաստատվել է ENCODE նախագծի բացահայտումներով, որոնք ենթադրում են, որ մթության մեծ մասը բան գործում է որպես կարգավորող տարրեր:
Ի լրումն ENCODE ծրագրի արդյունքների, վերջին երկու տասնամյակների ընթացքում առկա են հետազոտական տվյալների հսկայական քանակություն, որոնք ենթադրում են «խավարի» համար կարգավորիչ և զարգացման հավանական դեր: բան'. Օգտագործելով Գենոմ- լայն ասոցիացիայի ուսումնասիրություններ (GWAS), պարզվել է, որ ԴՆԹ-ի ոչ կոդավորող շրջանների մեծ մասը կապված է ընդհանուր հիվանդությունների և հատկությունների հետ:4 և այս տարածաշրջանների տատանումները գործում են կարգավորելու մեծ թվով բարդ հիվանդությունների առաջացումը և ծանրությունը, ինչպիսիք են քաղցկեղը, սրտի հիվանդությունը, ուղեղի խանգարումները, գիրությունը և շատ ուրիշներ:5,6. GWAS-ի ուսումնասիրությունները նաև ցույց են տվել, որ գենոմի այս ոչ կոդավորող ԴՆԹ-ի հաջորդականությունների մեծ մասը տրանսկրիպվում է (ԴՆԹ-ից վերածվում է ՌՆԹ-ի, բայց չի թարգմանվում) ոչ կոդավորող ՌՆԹ-ների, և դրանց կարգավորման խանգարումը հանգեցնում է դիֆերենցիալ հիվանդություն առաջացնող էֆեկտների:7. Սա վկայում է ոչ կոդավորող ՌՆԹ-ների՝ հիվանդության զարգացման գործում կարգավորիչ դեր խաղալու կարողության մասին8.
Ավելին, մութ նյութի մի մասը մնում է որպես չկոդավորող ԴՆԹ և գործում է կարգավորիչ ձևով որպես ուժեղացուցիչներ: Ինչպես ենթադրում է բառը, այս ուժեղացուցիչները գործում են՝ ուժեղացնելով (ավելացնելով) որոշակի սպիտակուցների արտահայտումը բջջում: Սա ցույց է տրվել մի վերջին ուսումնասիրության մեջ, որտեղ ԴՆԹ-ի ոչ կոդավորող շրջանի ուժեղացուցիչ ազդեցությունը հիվանդներին դարձնում է ընկալունակ բարդ աուտոիմուն և ալերգիկ հիվանդությունների, ինչպիսիք են աղիների բորբոքային հիվանդությունները:9,10, դրանով իսկ հանգեցնելով բորբոքային հիվանդությունների բուժման նոր պոտենցիալ թերապևտիկ թիրախի բացահայտմանը: «Մութ մատերիայի» ուժեղացուցիչները նույնպես ներգրավված են ուղեղի զարգացման մեջ, որտեղ մկների վրա կատարված ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ այս շրջանների ջնջումը հանգեցնում է ուղեղի զարգացման աննորմալությունների:11,12. Այս ուսումնասիրությունները կարող են օգնել մեզ ավելի լավ հասկանալ բարդ նյարդաբանական հիվանդությունները, ինչպիսիք են Ալցհեյմերը և Պարկինսոնը: Ապացուցված է, որ «մութ նյութը» նույնպես դեր է խաղում արյան քաղցկեղի առաջացման գործում13 ինչպիսիք են քրոնիկ միելոցիտային լեյկոզը (CML) և քրոնիկ լիմֆոցիտային լեյկոզը (CLL):
Այսպիսով, «մութ մատերիան» ներկայացնում է կարևոր մաս մարդ գենոմը քան նախկինում գիտակցված և անմիջական ազդեցություն ունի մարդ առողջություն զարգացման և առաջացման գործում կարգավորիչ դեր խաղալով մարդ հիվանդություններ, ինչպես նկարագրված է վերևում:
Արդյո՞ք դա նշանակում է, որ ամբողջ «մութ նյութը» կա՛մ տառադարձվում է ոչ կոդավորող ՌՆԹ-ների, կա՛մ ուժեղացուցիչ դեր է խաղում որպես ոչ կոդավորող ԴՆԹ՝ հանդես գալով որպես կարգավորող տարրեր, որոնք կապված են տարբեր հիվանդությունների առաջացման նախատրամադրվածության, առաջացման և տատանումների հետ: մարդիկ? Մինչ այժմ կատարված ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ առաջիկա տարիներին նույն հետազոտությունների մեծ գերակշռություն կա, և առաջիկա տարիներին ավելի շատ հետազոտություններ կօգնեն մեզ ճշգրիտ ուրվագծել ամբողջ «մութ նյութի» գործառույթը, ինչը կհանգեցնի նոր թիրախների նույնականացմանը՝ ակնկալելով բուժում գտնել: հյուծող հիվանդություններ, որոնք հասցնում են մարդկային ցեղի.
***
Հիշատակում:
1. «Մարդու գենոմի նախագծի ավարտը. հաճախակի տրվող հարցեր»: Ազգային մարդ Գենոմ Հետազոտական ինստիտուտ (NHGRI). Հասանելի է առցանց՝ հասցեով https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Մուտք գործվել է 17 թվականի մայիսի 2020-ին:
2. Սմիթ Դ., 2017թ. Առեղծվածային 98%-ը. Գիտնականները ձգտում են լույս սփռել «մութ գենոմի» վրա: Հասանելի է առցանց՝ հասցեով https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Մուտք գործվել է 17 թվականի մայիսի 2020-ին։
3. Soni R., 2020. Մարդիկ և վիրուսները. նրանց բարդ հարաբերությունների և հետևանքների համառոտ պատմությունը COVID-19-ի համար: Scientific European Տեղադրվել է 08 թվականի մայիսի 2020-ին: Հասանելի է առցանց՝ հասցեով https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Մուտք գործվել է 18 թվականի մայիսի 2020-ին։
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Կարգավորող ԴՆԹ-ի ընդհանուր հիվանդության հետ կապված տատանումների համակարգված տեղայնացում: Գիտություն. 2012 սեպտեմբերի 7; 337 (6099): 1190-5: DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Հրապարակված գենոմի լայն ասոցիացիայի ուսումնասիրությունների կատալոգ: http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al, 2009: Գենոմի լայն ասոցիացիայի տեղամասերի հնարավոր պատճառաբանական և ֆունկցիոնալ ազդեցությունները մարդու հիվանդությունների և հատկությունների համար: Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367: DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y, and Kapranov P. Մութ նյութի ՌՆԹ-ն լուսավորում է գենոմի ամբողջ ասոցիացիայի ուսումնասիրությունների գլուխկոտրուկը: BMC Med 12, 97 (2014): DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Մարտին Լ, Չանգ ՀՅ. Բացահայտում է գենոմային «մութ նյութի» դերը մարդու հիվանդության մեջ: J Clin Invest. 2012 թ.122 (5): 1589-1595: https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Բաբրահամի ինստիտուտ 2020. Բացահայտում, թե ինչպես են գենոմի «մութ նյութի» շրջաններն ազդում բորբոքային հիվանդությունների վրա: Տեղադրվել է 13 թվականի մայիսի 2020-ին: Հասանելի է առցանց՝ հասցեով https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Մուտք գործվել է 14 թվականի մայիսի 2020-ին։
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Դիստալ ուժեղացուցիչը ռիսկի 11q13.5 լոկուսը նպաստում է կոլիտի ճնշմանը Treg բջիջների կողմից: Բնություն (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. Նորմալ զարգացման համար անհրաժեշտ են ծայրահեղ պահպանված ուժեղացուցիչներ: Բջջ 172, թողարկում 3, P491-499.E15, հունվարի 25, 2018թ.: DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. «Մութ նյութ» ԴՆԹ-ն ազդում է ուղեղի զարգացման վրա DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Մութ նյութի հարցեր. արյան նուրբ քաղցկեղների տարբերակում, օգտագործելով ամենամութ ԴՆԹ-ի DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
