The Human Գենոմ Project revealed that ~1-2% of our գենոմը makes functional proteins while the role of the remaining 98-99% remains enigmatic. Researchers have tried to uncover the mysteries surrounding the same and this article throws light on our understanding of its role and implications for human health and diseases.
From the time the Human Գենոմ Project (HGP) was completed in April 20031, it was thought that by knowing the entire sequence of human genome which consists of 3 billion base pairs or ‘pair of letters’, գենոմը will be an open book using which researchers would be able to pin point exactly how a complex organism as a human being works which will eventually lead to finding our predispositions to various kinds of diseases, enhance our understanding of why disease occurs and finding cure for them as well. However, the situation became very perplexed when the scientists were only able to decipher only a part of it (only ~1-2%) which makes functional proteins that decide our phenotypic existence. The role of 1-2% of the DNA to make functional proteins follows the central dogma of molecular biology which states that DNA is first copied to make RNA, especially mRNA by a process called transcription followed by production of protein by mRNA by translation. In the language of the molecular biologist, this 1-2% of the human գենոմը codes for functional proteins. The remaining 98-99% is referred to as ‘junk DNA’ or ‘dark բան’ which does not produce any of the functional proteins mentioned above and is carried as a ‘baggage’ every time a human being is born. In order to understand the role of the remaining 98-99% of the գենոմը, ENCODE ( ENCyclopedia Of DNA Elements) project2 was launched in September 2003 by the National Human Գենոմ Research Institute (NHGRI).
The ENCODE project findings have revealed that majority of the dark բան’’ comprises of noncoding DNA sequences that function as essential regulatory elements by turning genes on and off in different type of cells and at different points in time. The spatial and temporal actions of these regulatory sequences is still not completely clear, as some of these (regulatory elements) are located very far away from the gene they act upon while in other cases they may be close together.
The composition of some of the regions of human գենոմը was known even before the launch of the Human Գենոմ Project in that ~8% of the human գենոմը is derived from viral գենոմներ embedded in our DNA as human endogenous retroviruses (HERVs)3. These HERVs have been implicated in providing innate immunity to humans by acting as regulatory elements for genes that control immune function. The functional significance of the this 8% was corroborated by the findings of the ENCODE project which suggested that majority of the ‘dark բան functions as regulatory elements.
In addition to the ENCODE project findings, a vast amount of research data is available from the past two decades suggesting a plausible regulatory and developmental role for the ‘dark բան’. Using Գենոմ-wide association studies (GWAS), it has been identified that majority of the noncoding regions of DNA are associated with common diseases and traits4 և այս տարածաշրջանների տատանումները գործում են կարգավորելու մեծ թվով բարդ հիվանդությունների առաջացումը և ծանրությունը, ինչպիսիք են քաղցկեղը, սրտի հիվանդությունը, ուղեղի խանգարումները, գիրությունը և շատ ուրիշներ:5,6. GWAS-ի ուսումնասիրությունները նաև ցույց են տվել, որ գենոմի այս ոչ կոդավորող ԴՆԹ-ի հաջորդականությունների մեծ մասը տրանսկրիպվում է (ԴՆԹ-ից վերածվում է ՌՆԹ-ի, բայց չի թարգմանվում) ոչ կոդավորող ՌՆԹ-ների, և դրանց կարգավորման խանգարումը հանգեցնում է դիֆերենցիալ հիվանդություն առաջացնող էֆեկտների:7. Սա վկայում է ոչ կոդավորող ՌՆԹ-ների՝ հիվանդության զարգացման գործում կարգավորիչ դեր խաղալու կարողության մասին8.
Ավելին, մութ նյութի մի մասը մնում է որպես չկոդավորող ԴՆԹ և գործում է կարգավորիչ ձևով որպես ուժեղացուցիչներ: Ինչպես ենթադրում է բառը, այս ուժեղացուցիչները գործում են՝ ուժեղացնելով (ավելացնելով) որոշակի սպիտակուցների արտահայտումը բջջում: Սա ցույց է տրվել մի վերջին ուսումնասիրության մեջ, որտեղ ԴՆԹ-ի ոչ կոդավորող շրջանի ուժեղացուցիչ ազդեցությունը հիվանդներին դարձնում է ընկալունակ բարդ աուտոիմուն և ալերգիկ հիվանդությունների, ինչպիսիք են աղիների բորբոքային հիվանդությունները:9,10, դրանով իսկ հանգեցնելով բորբոքային հիվանդությունների բուժման նոր պոտենցիալ թերապևտիկ թիրախի բացահայտմանը: «Մութ մատերիայի» ուժեղացուցիչները նույնպես ներգրավված են ուղեղի զարգացման մեջ, որտեղ մկների վրա կատարված ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ այս շրջանների ջնջումը հանգեցնում է ուղեղի զարգացման աննորմալությունների:11,12. Այս ուսումնասիրությունները կարող են օգնել մեզ ավելի լավ հասկանալ բարդ նյարդաբանական հիվանդությունները, ինչպիսիք են Ալցհեյմերը և Պարկինսոնը: Ապացուցված է, որ «մութ նյութը» նույնպես դեր է խաղում արյան քաղցկեղի առաջացման գործում13 ինչպիսիք են քրոնիկ միելոցիտային լեյկոզը (CML) և քրոնիկ լիմֆոցիտային լեյկոզը (CLL):
Thus, ‘dark matter’ represents an important part of the human գենոմը than previously realised and has directly influences human health by playing a regulatory role in the development and onset of human diseases as described above.
Արդյո՞ք դա նշանակում է, որ ամբողջ «մութ նյութը» կա՛մ տառադարձվում է ոչ կոդավորող ՌՆԹ-ների, կա՛մ ուժեղացուցիչ դեր է խաղում որպես ոչ կոդավորող ԴՆԹ՝ հանդես գալով որպես կարգավորող տարրեր՝ կապված մարդկանց պատճառող տարբեր հիվանդությունների նախատրամադրվածության, սկզբի և տատանումների հետ: Մինչ այժմ կատարված ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ առաջիկա տարիներին նույն հետազոտությունների մեծ գերակշռություն կա, և առաջիկա տարիներին ավելի շատ հետազոտություններ կօգնեն մեզ ճշգրիտ ուրվագծել ամբողջ «մութ մատերիայի» գործառույթը, ինչը կհանգեցնի նոր թիրախների նույնականացմանը՝ բուժելու հույսով: հյուծող հիվանդություններ, որոնք հասցնում են մարդկային ցեղի.
***
Հիշատակում:
1. “Human Genome Project Completion: Frequently Asked Questions”. National Human Գենոմ Research Institute (NHGRI). Available online at https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Մուտք գործվել է 17 թվականի մայիսի 2020-ին:
2. Սմիթ Դ., 2017թ. Առեղծվածային 98%-ը. Գիտնականները ձգտում են լույս սփռել «մութ գենոմի» վրա: Հասանելի է առցանց՝ հասցեով https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Մուտք գործվել է 17 թվականի մայիսի 2020-ին։
3. Soni R., 2020. Մարդիկ և վիրուսները. նրանց բարդ հարաբերությունների և հետևանքների համառոտ պատմությունը COVID-19-ի համար: Scientific European Տեղադրվել է 08 թվականի մայիսի 2020-ին: Հասանելի է առցանց՝ հասցեով https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Մուտք գործվել է 18 թվականի մայիսի 2020-ին։
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Կարգավորող ԴՆԹ-ի ընդհանուր հիվանդության հետ կապված տատանումների համակարգված տեղայնացում: Գիտություն. 2012 սեպտեմբերի 7; 337 (6099): 1190-5: DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Հրապարակված գենոմի լայն ասոցիացիայի ուսումնասիրությունների կատալոգ: http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al, 2009: Գենոմի լայն ասոցիացիայի տեղամասերի հնարավոր պատճառաբանական և ֆունկցիոնալ ազդեցությունները մարդու հիվանդությունների և հատկությունների համար: Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367: DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y, and Kapranov P. Մութ նյութի ՌՆԹ-ն լուսավորում է գենոմի ամբողջ ասոցիացիայի ուսումնասիրությունների գլուխկոտրուկը: BMC Med 12, 97 (2014): DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Մարտին Լ, Չանգ ՀՅ. Բացահայտում է գենոմային «մութ նյութի» դերը մարդու հիվանդության մեջ: J Clin Invest. 2012 թ.122 (5): 1589-1595: https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Բաբրահամի ինստիտուտ 2020. Բացահայտում, թե ինչպես են գենոմի «մութ նյութի» շրջաններն ազդում բորբոքային հիվանդությունների վրա: Տեղադրվել է 13 թվականի մայիսի 2020-ին: Հասանելի է առցանց՝ հասցեով https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Մուտք գործվել է 14 թվականի մայիսի 2020-ին։
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Դիստալ ուժեղացուցիչը ռիսկի 11q13.5 լոկուսը նպաստում է կոլիտի ճնշմանը Treg բջիջների կողմից: Բնություն (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. Նորմալ զարգացման համար անհրաժեշտ են ծայրահեղ պահպանված ուժեղացուցիչներ: Բջջ 172, թողարկում 3, P491-499.E15, հունվարի 25, 2018թ.: DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. «Մութ նյութ» ԴՆԹ-ն ազդում է ուղեղի զարգացման վրա DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Մութ նյութի հարցեր. արյան նուրբ քաղցկեղների տարբերակում, օգտագործելով ամենամութ ԴՆԹ-ի DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
