MM3122. COVID-19-ի դեմ նոր հակավիրուսային դեղամիջոցի առաջատար թեկնածու

TMPRS2-ը դեղամիջոցի կարևոր թիրախ է COVID-19-ի դեմ հակավիրուսային դեղամիջոցներ մշակելու համար: MM3122-ը առաջատար թեկնածու է, որը խոստումնալից արդյունք է ցույց տվել in vitro և կենդանիների մոդելներում:  

Հանթը շարունակում է վեպը բացահայտելու համար հակավիրուսային դեղեր COVID-19-ի դեմ՝ հիվանդության, որը ավերածություններ է ստեղծել վերջին 2 տարում և տապալել աշխարհի մի շարք երկրների տնտեսություններ։ ACE2 ընկալիչը և 2-րդ տիպի տրանսմեմբրանային սերինային պրոտեազները (TMPRSS2) երկուսն էլ հիանալի թիրախներ են դեղամիջոցի հայտնաբերման համար, քանի որ երկուսն էլ նպաստում են վիրուսի մուտքը թոքերի էպիթելի բջիջներ:¹. The receptor-կապող տիրույթը (RBD) է SARS-cov-2 վիրուսները միանում են ACE2 ընկալիչին, իսկ TMPRSS2 սպիտակուցը օգնում է ճեղքել վիրուսի սպիտակուցը (S)՝ դրանով իսկ սկսելով վիրուսի մուտքը և նաև օգնում է փախչել իմունային համակարգից։². Այս վերանայման հոդվածը կկենտրոնանա մարդկային պոպուլյացիայի մեջ TMPRSS2-ի դերի և արտահայտման վրա և ինչու է այն ներկայացնում որպես գրավիչ թերապևտիկ թիրախ MM3122-ի ինհիբիտորների և զարգացման համար:³, վեպ դեղ որը գործում է որպես TMPRSS2 արգելակիչ: 

TMPRSS2-ը պատկանում է սերինային պրոթեզերոնի ընտանիքի անդամին և պատասխանատու է մարդու մարմնում տեղի ունեցող մի շարք պաթոլոգիական և ֆիզիոլոգիական պրոցեսների համար: TMPRSS2-ը կտրում և ակտիվացնում է SARS-CoV-2 Spike սպիտակուցը մեմբրանի միաձուլման ժամանակ՝ դրանով իսկ մեծացնելով վիրուսի մուտքը հյուրընկալող բջիջներ: Հետազոտությունները կապում են TMPRSS2-ի գենետիկական տարբերությունները, գենդերային տարբերությունները և արտահայտման ձևերը՝ զգայունության և ծանրության հետ: Covid-19 հիվանդություն. Ցույց է տրվել, որ TMPRSS2-ի ակտիվությունն ավելի բարձր է եղել Իտալիայի բնակչության շրջանում, քան Արևելյան Ասիայի և Եվրոպայի գործընկերները, ինչը հանգեցրել է Իտալիայում COVID-19 հիվանդության ավելի բարձր մահացության և ծանրության:⁴. Բացի այդ, TMPRSS2-ի արտահայտումը մեծանում է տարիքի հետ, ինչը տարեց մարդկանց դարձնում է ավելի խոցելի COVID-19-ի նկատմամբ։⁵. Մեկ այլ ուսումնասիրություն ցույց է տվել, որ տեստոստերոնի բարձր մակարդակը կապված է TMPRSS2 արտահայտման բարձրացման հետ¹, դրանով իսկ արական բնակչությանը դարձնելով ավելի խոցելի COVID-19-ի նկատմամբ՝ ի տարբերություն տարեցների տարիքային խմբի կանանց։ TMPRSS2-ի ավելի բարձր արտահայտությունը կապված է տղամարդկանց մոտ շագանակագեղձի քաղցկեղի զարգացման վրա⁶. 

MM3122-ի մշակումը հիմնված էր ռացիոնալ կառուցվածքային հիմքի վրա դեղ դիզայն. Սա պատկանում է միացությունների դասին, որոնք հայտնի են որպես ketobenzothiazoles, որոնք կառուցվածքայինորեն տարբերվում են և ցույց են տալիս բարելավված ակտիվություն գոյություն ունեցող հայտնի արգելակիչների նկատմամբ, ինչպիսիք են Camostat և Nafamostat: MM3122-ն ուներ IC₅₀ (կես առավելագույն արգելակող կոնցենտրացիան) 340 pM (պիկոմոլար)՝ ընդդեմ ռեկոմբինանտ արտահայտված TMPRSS2 սպիտակուցի, և EC₅₀ 74 նՄ՝ Calu-2 բջիջներում SARS-CoV-3 վիրուսով առաջացած ցիտոպատիկ ազդեցությունները արգելակելու համար³. Մկների ուսումնասիրությունների հիման վրա MM3122-ը ցուցադրում է հիանալի մետաբոլիկ կայունություն և անվտանգություն և ունի պլազմայում 8.6 ժամ կիսամյակ, իսկ թոքերի հյուսվածքում՝ 7.5 ժամ: Այս բնութագրերը, ինչպես նաև դրա արդյունավետությունը in vitro-ում, MM3122-ին դարձնում են համապատասխան թեկնածու հետագա գործունեության համար ի Վիվո գնահատումը՝ դրանով իսկ հանգեցնելով խոստումնալից դեղամիջոցի՝ COVID-19-ի բուժման համար: 

***

Հիշատակում:   

1. Սեյեդ Ալինաղի Ս, Մեհրտակ Մ, Մոհսսենի Փուր, Մ et al. 2021. COVID-19-ի գենետիկական զգայունություն. ընթացիկ ապացույցների համակարգված վերանայում: Eur J Med Res 26, 46 (2021): DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Շանգ Ջ, Վան Յ, Լուո Ս et al. 2020. SARS-CoV-2-ի բջիջների մուտքի մեխանիզմներ. Գիտությունների ազգային ակադեմիայի գիտական ​​տեղեկագիր մայիս 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Մահոնի Մ. et al 2021. TMPRSS2 ինհիբիտորների նոր դասը ազդեցիկ կերպով արգելափակում է SARS-CoV-2 և MERS-CoV վիրուսների մուտքը և պաշտպանում մարդու էպիթելային թոքերի բջիջները: PNAS հոկտեմբերի 26, 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Գենետիկ տարբերակների և գեների արտահայտման դերը COVID-19-ի զգայունության և ծանրության մեջ.  Ann Lab Med 2021; 41։129-138։ DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Պենգ Ջ, Սուն Ջ, Չժաո Ջ et al., 2021. Տարիքային և սեռային տարբերություններ ACE2 և TMPRSS2 արտահայտություններում բերանի էպիթելային բջիջներում: J Transl Med 19, 358 (2021): DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021: «A Review on Expression, Pathological Roles, and Inhibition of TMPRSS2, the Serine Protease Responsible for SARS-CoV-2 Spike Protein Activation», Scientifica, vol. . 2021, Հոդվածի ID 2706789, 9 էջ, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***