Կարո՞ղ են Merck-ի Molnupiravir-ը և Pfizer-ի Paxlovid-ը՝ COVID-19-ի դեմ երկու նոր հակավիրուսային դեղամիջոցները արագացնել համաճարակի ավարտը:

Molnupiravir-ը՝ աշխարհում առաջին բանավոր դեղամիջոցը (հաստատված MHRA-ի կողմից, Մեծ Բրիտանիա) COVID-19-ի դեմ, ինչպես նաև առաջիկա դեղամիջոցները, ինչպիսիք են Paxlovid-ը և կայուն պատվաստումների մղումը, հույսեր են արթնացրել, որ COVID-19 համաճարակը կարող է շուտով ավարտվել՝ կյանքը վերադարձնելով նորմալ վիճակի: Մոլնուպիրավիր (Lagevrio) լայն սպեկտրի դեղամիջոց է, որն արդյունավետ է մի շարք կորոնավիրուսների դեմ, ներառյալ VOC-ները (մտահոգիչ տարբերակներ)՝ շնորհիվ իր գործողության մեխանիզմի: Այս բանավոր դեղամիջոցների հիմնական առավելություններն այն են, որ նրանք նվազեցնում են հոսպիտալացման ինտենսիվ խնամքի ծախսերը (քանի որ դրանք կարող են բանավոր ընդունվել ոչ հոսպիտալացման պայմաններում), դրանով իսկ նվազեցնելով առողջապահական համակարգի և ռեսուրսների ծանրաբեռնվածությունը, դադարեցնում է հիվանդության կլինիկական առաջընթացը մինչև ծանրության, եթե: ընդունված ժամանակին (հիվանդության սկզբից հինգ օրվա ընթացքում) և կանխարգելելով մահերը և արդյունավետ են մի շարք կորոնավիրուսների, ներառյալ VOC-ների դեմ: 

COVID-19 համաճարակը 5 թվականի մարտից խլել է ավելի քան 2020 միլիոն կյանք, ավելի քան 252 միլիոն դեպք ամբողջ աշխարհում և կրել է աննախադեպ ֆինանսական և տնտեսական բեռ:  

Պատվաստումների արտակարգ թույլտվության ներդրումը, որը զուգորդվում է գերզանգվածային պատվաստումների խթանման հետ, զգալիորեն նվազեցրել է մահացությունը մինչև 10%-ի այն, ինչ նկատվել է նախապատվաստման ժամանակաշրջանում: Այնուամենայնիվ, համաճարակը կարծես թե մոտ չէ ավարտին, ինչպես ակնհայտ է Աղյուսակ I-ում նշված տվյալներից:  

Աղյուսակ I. Մահացության ներկայիս կարգավիճակն ընդդեմ COVID-19-ի նոր դեպքերի քանակի՝ համեմատած պատվաստված բնակչության հետ 

Փաստորեն, ներկայումս մի քանի երկրներ կարծես երրորդ ալիքի տագնապում են: Եվրոպայում COVID-19-ի դեպքերը սկսել են հասնել ռեկորդային մակարդակի՝ տարածաշրջանը դարձնելով համաճարակի էպիկենտրոն։ Վերջին մի քանի շաբաթվա ընթացքում Եվրոպայում և Կենտրոնական Ասիայում գրանցվել է COVID-6-ի դեպքերի համապատասխանաբար 12% և 19% աճ։ Վերջին ամսվա ընթացքում տարածաշրջանը բախվել է COVID-55-ի նոր դեպքերի ավելի քան 19%-ով ավելացմանը, ինչը կազմում է ամբողջ աշխարհում բոլոր դեպքերի 59%-ը և գրանցված մահերի 48%-ը:¹ Իրավիճակը Կենտրոնական և Արևելյան Եվրոպայի երկրներում, ինչպիսիք են Ռումինիան, Բուլղարիան, Ուկրաինան և այլն, ավելի բարդ է Արևմտյան Եվրոպայի համեմատ պատվաստումների ցածր մակարդակի պատճառով:  

ԱՄՆ-ում իրավիճակը հեռու է բավարար լինելուց. Չինաստանում մամուլում տեղեկություններ կան Պեկինի օղակների ցանկապատման մասին՝ որպես երկրի մի քանի նահանգներում բռնկումների դեմ նախազգուշական միջոց: Չնայած ձեռք բերված պատվաստումների մակարդակին, եթե այս ընթացիկ միտումները որևէ ցուցում են, թվում է, որ երաշխիք չկա, որ աշխարհի մնացած տարածաշրջանները չեն տեսնի այնպիսի իրավիճակ, ինչպիսին մենք այժմ տեսնում ենք Եվրոպայում և Կենտրոնական Ասիայում, մոտ տեսանելի ապագայում։ 

Այս ֆոնի վրա, COVID-19-ի դեմ երկու նոր հակավիրուսային հաբերի (Merck's Molnupiravir և Pfizer's Paxlovid) կլինիկական փորձարկումների խրախուսական արդյունքների վերջին հայտարարությունները և Մեծ Բրիտանիայում Molnupiravir-ի արագ հաստատումը դառնում են նոր բանավոր հասանելի երկրորդ գիծ: Պաշտպանություն (պատվաստումից հետո) վերջերս ախտորոշված ​​դեպքերի համար հիվանդության ախտանիշների առաջընթացից, դրանով իսկ կանխելով հոսպիտալացման կամ նույնիսկ մահվան պահանջները:  

Համավարակի դեմ պայքարի ներկայիս մոտեցումները  

Կորոնավիրուսները վերարտադրման ընթացքում ցուցադրում են սխալների զգալի բարձր տեմպեր (նրանց պոլիմերազների սրբագրման նուկլեազային ակտիվության բացակայության պատճառով), որոնք մնում են չուղղված և կուտակվում են՝ որպես փոփոխության աղբյուր: Ավելի շատ փոխանցում, ավելի շատ կրկնօրինակման սխալներ և գենոմում կուտակվող մուտացիաներ, ինչը հանգեցնում է նոր տարբերակների էվոլյուցիայի: Հետևաբար, փոխանցումը սահմանափակելու սոցիալական սահմանափակումները կարևոր են նոր դեպքերի կանխարգելման, ինչպես նաև նոր տարբերակների էվոլյուցիայի կանխարգելման համար: Առայժմ պատվաստումը մեծ խոստումնալից է ցույց տվել հիվանդության ախտանիշների կանխարգելման և ծանրության առաջընթացի համար, ինչը պահանջում է հոսպիտալացում: Պատվաստումների բարձր մակարդակ ունեցող երկրներում, օրինակ՝ Մեծ Բրիտանիայում, մահացության մակարդակը իջնում ​​է ավելի վաղ ալիքների ժամանակ գրանցվածի մոտ 10%-ով: Այնուամենայնիվ, բավականին մեծ թվով մարդիկ հոսպիտալացման կարիք ունեն:  

Թեթև և ծանր դեպքերի համար փորձարկվել են տարբեր մոտեցումներ։ Միջին ծանրության դեպքերը պահանջում են թթվածնային աջակցություն, մինչդեռ ծանր դեպքերում անհրաժեշտ է ինտուբացիա՝ ինտենսիվ խնամքով: Պարզվել է, որ դեքսամետազոնը ամենաթանկարժեքն է հոսպիտալացման ծանր դեպքերում: Հակավիրուսային՝ ռեմդեսիվիրը, թվում է, թե արդյունավետ է, բայց ծախսատար, և, հետևաբար, դժվար թե լինի ծախսարդյունավետ բուժում COVID-19-ի համար։².  

Աղյուսակ II. COVID-19 դեղամիջոցների դասակարգումը՝ ըստ գործողության մեխանիզմի

COVID-19-ի հակավիրուսային միջոցները բաժանվում են երեք խմբի (տե՛ս վերևի Աղյուսակ II-ի թիվ 1 կետը): Առաջին խումբը բաղկացած է այնպիսի դեղամիջոցներից, ինչպիսին է Umifenovir-ը (ներկայումս օգտագործվում է գրիպի բուժման համար Ռուսաստանում և Չինաստանում), որոնք արգելակում են վիրուսի մուտքը մարդու բջիջներ, մինչդեռ երկրորդ խումբը ներառում է վիրուսային ՌՆԹ-ի ինհիբիտորները, ինչպիսիք են Remdesivir, Favipiravir և Molnupiravir, գործում են որպես մրցակցային նուկլեոզիդային անալոգներ: առաջացնում են բազմաթիվ անիմաստ մուտացիաներ (ՌՆԹ մուտագենեզ)՝ դրանով իսկ խանգարելով վիրուսային վերարտադրությանը: Երրորդ խումբը վիրուսային պրոթեզերոնի ինհիբիտորներն են, ինչպիսիք են lopinavir/ritonavir, PF-07321332 և PF-07304814, որոնք արգելափակում են վիրուսային պրոթեզերոնի ֆերմենտը, դրանով իսկ անջատելով վիրուսները նոր վիրուսներ ստեղծելու համար՝ այդպիսով նվազեցնելով վիրուսային բեռը:  

Չնայած գրիպի համաճարակների մի քանի նախորդ դրվագներին և կորոնավիրուսի երկու վերջին բռնկումներին (2003-ի բռնկումը Չինաստանում վերագրվում էր SARS-CoV-ի և MERS-ի 2012-ի բռնկմանը), միայն մեկ հակավիրուսային դեղամիջոց (Ռեմդեսիվիր) էր տեսել օրվա լույսը և կարող էր լինել որոշներից: օգնում է ներկա համաճարակին, թեև այն ի սկզբանե մշակվել է հեպատիտ C-ի և էբոլայի բուժման համար: Remdesivir-ը օգտակար էր հիվանդանոցային պայմաններում ծանր ախտանշաններով COVID-19 հիվանդներին բուժելու համար, սակայն շատ թանկ է և, հետևաբար, չի տալիս մատչելի ծախսարդյունավետ բուժում: 

«Ժամանակի կարիքը» դեղամիջոցներն են, որոնք կարող են կասեցնել COVID-19-ի նոր դեպքերի կլինիկական առաջընթացը՝ առանց ախտանիշներից մինչև մեղմից միջին կամ ծանր՝ դրանով իսկ նվազագույնի հասցնելով հոսպիտալացման կարիքը և կանխելով COVID-XNUMX-ի հետ կապված մահերը:  

Molnupiravir-ը և PF-07321332-ը՝ հակավիրուսային երկու դեղամիջոցները խոստումնալից են՝ կասեցնելու ասիմպտոմատիկ կամ թեթև դեպքերի կլինիկական առաջընթացը։  

Կորոնավիրուսներն օգտագործում են ՌՆԹ-ից կախված ՌՆԹ պոլիմերազը (RdRp)՝ իրենց ՌՆԹ գենոմի վերարտադրման և տրանսկրիպցիայի համար, ինչը դարձնում է RdRp-ն կարևոր թիրախ կորոնավիրուսների դեմ հակավիրուսային դեղամիջոցների համար։⁴.  

Molnupiravir-ը՝ վիրուսային ՌՆԹ պոլիմերազի արգելակիչ, վիրուսային ՌՆԹ-ից կախված ՌՆԹ պոլիմերազի մրցակցային նուկլեոզիդային անալոգ, որը բազմաթիվ անիմաստ մուտացիաներ է առաջացնում, առաջացնում է ՌՆԹ մուտագենեզ: Այն մեծացնում է վիրուսային ՌՆԹ-ի մուտացիաների հաճախականությունը և խաթարում SARS-CoV-2-ի վերարտադրությունը: Այն արգելակում է վիրուսների վերարտադրությունը «մահացու մուտագենեզ» կոչվող մեխանիզմով: Molnupiravir-ը խաթարում է SARS-CoV-2 գենոմի վերարտադրման հավատարմությունը և կանխում վիրուսների տարածումը` խթանելով սխալների կուտակումը մի գործընթացում, որը կոչվում է «սխալների աղետ»: ^4,5.  

Molnupiravir-ը, որը մշակվել է Ridgeback therapeutics-ի և MSD (Merck) կողմից որպես Lagevrio ապրանքային անվանում, ß-D-N4-հիդրօքսիցիտիդինի նախադեղ է և ցույց է տրվել, որ 100,000 անգամ նվազեցնում է վիրուսի վերարտադրությունը մկների մոտ, որոնք մշակվել են մարդու թոքերի հյուսվածքի համար:⁶. Լաստանավերի դեպքում մոլնուպիրավիրը ոչ միայն նվազեցրեց ախտանշանները, այլև հանգեցրեց վիրուսի փոխանցման զրոյի 24 ժամվա ընթացքում.⁶. Molnupiravir-ը լավ հանդուրժվել է առանց նշանակալի անբարենպաստ իրադարձությունների պատահական, կրկնակի կույր, պլացեբո վերահսկվող, առաջին մարդու մոտ հետազոտության մեջ, որը նախատեսված է գնահատելու դեղամիջոցի անվտանգությունը, հանդուրժողականությունը և ֆարմակոկինետիկան՝ ընդհանուր առողջ կամավորներին բանավոր ընդունելուց հետո: 130 առարկաներից^7,8. 2/3 փուլի կլինիկական փորձարկումներում պարզվել է, որ Lagevrio-ն արդյունավետ է մեղմ և միջին ծանրության COVID-19-ով հիվանդ չհոսպիտալացված մեծահասակների հոսպիտալացման կամ մահվան ռիսկը 50%-ով նվազեցնելու համար:⁹. Այսպիսով, Lagevrio-ն աշխարհում առաջին հաստատված հակավիրուսային դեղամիջոցն է, որը կարելի է ընդունել ոչ թե ներերակային, այլ բանավոր: Սա կարևոր է, քանի որ այն կարող է իրականացվել ոչ հիվանդանոցային պայմաններում՝ նախքան COVID-19-ի ծանր փուլ անցնելը: Այն պետք է ընդունվի որքան հնարավոր է շուտ՝ դրական COVID-19 թեստից հետո և ախտանիշների ի հայտ գալուց հետո հինգ օրվա ընթացքում։ Այնուամենայնիվ, այն չի կարող դիտարկվել որպես պատվաստման փոխարինող, հետևաբար պատվաստումների մղումը պետք է շարունակվի: 

Մյուս կողմից, Paxlovid-ը (PF-07321332) գործում է վիրուսային պրոթեզերոնի SARS-CoV-2-3CL պրոտեազի արգելակման միջոցով, ֆերմենտ, որը պետք է կրկնօրինակի կորոնավիրուսը: Այն օգտագործվում է առանձին կամ ցածր չափաբաժիններով ռիտոնավիրի հետ համատեղ:  

Ռիտոնավիրը ՄԻԱՎ-ի պրոտեազի ինհիբիտոր է, որը սովորաբար օգտագործվում է այլ պրոթեզերոնի ինհիբիտորների հետ որպես ՄԻԱՎ-ի բարձր ակտիվ հակառետրովիրուսային թերապիայի մաս, քանի որ այն արգելակում է գործընկեր դեղամիջոցի լյարդային նյութափոխանակությունը:  

Հիմնվելով EPIC-HR 2/3 փուլի միջանկյալ վերլուծության վրա (Բարձր ռիսկի հիվանդների մոտ COVID-19-ի համար պրոթեզերոնի արգելակման գնահատում)¹⁰ Պատահական, կրկնակի կույր ուսումնասիրությունը COVID-19-ով ոչ հոսպիտալացված չափահաս հիվանդների մոտ, ովքեր գտնվում են ծանր հիվանդության առաջընթացի բարձր ռիսկի տակ, Paxlovid-ը ցույց է տվել COVID-89-ի հետ կապված հոսպիտալացման կամ մահվան ռիսկի 19% նվազում՝ համեմատած հիվանդների մոտ պլացեբոյի հետ։ բուժվում է ախտանիշների սկզբից երեք օրվա ընթացքում: Paxlovid-ի հետ կապված անբարենպաստ իրադարձությունները համեմատելի էին պլացեբոյի հետ և շատ մեղմ ինտենսիվությամբ: 

Paxlovid-ի մեկ այլ առավելությունն այն է, որ այն ցուցադրեց հզոր հակավիրուսային in vitro ակտիվություն շրջանառվող մտահոգության տարբերակների (VOCs), ինչպես նաև այլ հայտնի կորոնավիրուսների դեմ: Paxlovid-ը, այսպիսով, ունի ներուժ օգտագործելու որպես բուժիչ միջոց բազմաթիվ տեսակի կորոնավիրուսային վարակների համար:  

Շատ ժամանակ չի անցնի, երբ մենք կտեսնենք Paxlovid-ի, ինչպես նաև թերապևտիկ միջոցի հաստատումը COVID-19-ի դեմ պայքարում: 

Թեև Molnupiravir-ը նուկլեոզիդային անալոգ է, որը խանգարում է վիրուսային ՌՆԹ-ի վերարտադրությանը, Paxlovid-ը 3CL պրոթեզերոնի արգելակիչ է, ֆերմենտ, որն անհրաժեշտ է կորոնավիրուսի վերարտադրության համար: 

Այս երկու բանավոր հակավիրուսային դեղամիջոցների համար բարձրացված հիմնական հարցերը կվերաբերեն դրանց արդյունավետությանը, անվտանգությանը, արդյոք դրանք կաշխատեն գոյություն ունեցող և գալիք տարբերակների դեմ, թե ոչ, այս դեղերի նկատմամբ դիմադրողականության զարգացումը և դրանց հասանելիությունն ավելի աղքատ երկրներում:¹¹. Թեև և՛ Molnupiravir-ը, և՛ Paxlovid-ը լավ են պատասխանում առաջին երեք հարցերին, կարևոր կլինի վերլուծել այն մարդկանց, ովքեր չեն արձագանքում դեղամիջոցներից որևէ մեկին, որպեսզի բացառվի վիրուսային դիմադրությունը, ինչպես նաև վերահսկել թույլ իմունային համակարգ ունեցող մարդկանց և նրանց կիրառում են դրանք: դեղամիջոցներ COVID-19-ի բուժման համար։ Բացի վիրուսային դիմադրողականությունից, Երրորդ աշխարհի երկրներին այս դեղերի հասանելիությունը մեծ վտանգ կստեղծի համաճարակի նվազեցման համար, քանի որ այդ երկրները կարող են ի վիճակի չլինել իրենց թույլ տալ նույնը, օրինակ՝ Molnupiravir-ի բուժումն արժե 700 ԱՄՆ դոլար մեկ հիվանդի համար, մինչդեռ Paxlovid-ի բուժումը մնում է: կարելի է տեսնել, բայց կարող է լինել նույն գնդակի այգում: Մեկ այլ մարտահրավեր կարող է լինել, որ ավելի հարուստ և հարուստ երկրները կարող են սկսել կուտակել չափաբաժինները սեփական բնակչության համար՝ դժվարացնելով հասանելիությունը բոլորի համար: Նույնիսկ եթե որևէ մեկը դեղը (մոլնուպիրավիրը) հասանելի դարձնի ավելի աղքատ երկրներին, նրանք կարող են չունենալ ախտորոշիչ կարողություն՝ բուժելու մոլնուպիվիրիրով հիվանդներին իրենց հիվանդության վաղ շրջանում, երբ բուժումը կարող է ամենաարդյունավետ լինել:¹². 

Այնուամենայնիվ, այս երկու նոր հակավիրուսային դեղամիջոցները կարծես թե հսկայական ներուժ ունեն COVID-19-ի բուժման համար և կարող են օգնել արագացնել համաճարակի շուտափույթ ավարտը՝ COVID-19-ը թողնելով որպես էնդեմիկ հիվանդություն՝ աննշան հետևանքներով: 

***

Հիշատակում:  

1. ԱՀԿ Եվրոպա 2021. Հայտարարություն – Թարմացում COVID-19-ի վերաբերյալ. Եվրոպան և Կենտրոնական Ասիան կրկին համաճարակի էպիկենտրոնում: Տեղադրվել է 4 թվականի նոյեմբերի 2021-ին: Հասանելի է առցանց այստեղ  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. Միջին և ծանր շնչառական COVID-19-ի բուժում. ծախսերի և օգտակարության վերլուծություն: Sci Rep 11, 17787 (2021): https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Շիմշեք-Յավուզ Ս, Կոմսուօղլու Չելիքյուրթ Ֆ.Ի. COVID-19-ի հակավիրուսային բուժում. թարմացում: Turk J Med Sci. 2021 օգոստոսի 15. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Մոլնուպիրավիրով առաջացած SARS-CoV-2 մուտագենեզի մեխանիզմ. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021): Հրատարակված՝ 11 օգոստոսի 2021թ. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir. կոդավորում աղետի համար: Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021): Հրատարակված՝ 13 թվականի սեպտեմբերի 2021: DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Molnupiravir. A Game Changing Oral Pill for Treatment Covid-19. Գիտական ​​եվրոպ. Հրատարակված է 5 թվականի մայիսի 2021-ին։ Հասանելի է առցանց՝ հասցեով http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Painter W., Holman W., et al, 2021. Մարդու անվտանգությունը, հանդուրժողականությունը և ֆարմակոկինետիկան Molnupiravir-ի՝ նոր լայն սպեկտրի բանավոր հակավիրուսային միջոցի՝ SARS-CoV-2-ի դեմ ակտիվությամբ: Հակամանրէային միջոցներ և քիմիաթերապիա: Հրապարակված է առցանց 19 թվականի ապրիլի 2021-ին: DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Պատահական, կրկնակի կույր, պլացեբոյով վերահսկվող, մարդու մեջ առաջին ուսումնասիրություն, որը նախագծված է գնահատելու EIDD-2801-ի անվտանգությունը, հանդուրժողականությունը և ֆարմակոկինետիկան առողջ կամավորներին բանավոր ընդունումից հետո: Հովանավոր՝ Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov նույնացուցիչ՝ NCT04392219: Հասանելի է առցանց՝ հասցեով https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Մուտք գործվել է 20 թվականի ապրիլի 2021-ին։ 

9. UK Govt 2021. Մամլո հաղորդագրություն – Առաջին բանավոր հակավիրուսային դեղամիջոց COVID-19-ի համար, Lagevrio (մոլնուպիիրիր), հաստատված MHRA-ի կողմից: Հրատարակված է 4 թվականի նոյեմբերի 2021-ին։ Հասանելի է առցանց՝ հասցեով https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Նորություններ – Pfizer-ի նոր COVID-19 բանավոր հակավիրուսային բուժման թեկնածուն նվազեցրել է հոսպիտալացման կամ մահվան ռիսկը 89%-ով EPIC-HR ուսումնասիրության 2/3 փուլի միջանկյալ վերլուծության ժամանակ: Տեղադրվել է 05 թվականի նոյեմբերի 2021-ին: Հասանելի է առցանց այստեղ 

11. Ledford H., 2021. COVID հակավիրուսային հաբեր. այն, ինչ գիտնականները դեռ ուզում են իմանալ: Nature News Explainer. Հրապարակված է 10 թվականի նոյեմբերի 2021-ին: DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. Ինչպես հակավիրուսային հաբը մոլնուպիրավիրը առաջ եկավ COVID դեղամիջոցների որսի մեջ: Բնության նորություններ. Հրապարակվել է 08 թվականի հոկտեմբերի 2021-ին: DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***