LZTFL1. Հայտնաբերվել է հարավասիացիների համար տարածված բարձր ռիսկի COVID-19 գենը

LZTFL1 էքսպրեսիան առաջացնում է TMPRSS2-ի բարձր մակարդակներ՝ արգելակելով EMT (էպիթելային մեզենխիմալ անցումը), զարգացման արձագանքը, որը ներգրավված է վերքերի բուժման և վերականգնման մեջ: հիվանդություն. TMPRSS2-ի նման ձևով, LZTFL1-ը ներկայացնում է ներուժ դեղ թիրախ, որը կարող է օգտագործվել դեմ նոր դեղամիջոցներ մշակելու համար Covid-19. 

Covid-19 հիվանդություն ավերածություններ է առաջացրել ամբողջ աշխարհում միլիոնավոր մարդկանց շրջանում՝ հանգեցնելով միլիոնավոր մահվան դեպքերի ամբողջ աշխարհում և կանգնեցնելով երկրների մեծամասնության տնտեսությունները: Վերջին 2 տարիների հետաքննական ուսումնասիրությունները հանգեցրել են հիվանդության ըմբռնման զգալի առաջընթացի, ինչը հանգեցրել է դեղամիջոցի թիրախների բացահայտմանը` բուժման միջոց մշակելու համար: Covid-19 և արդյունավետ պատվաստանյութերի մշակում` հիվանդության հետագա տարածումը կանխելու համար: Այնուամենայնիվ, մենք դեռևս հեռու ենք SARS-CoV-2-ով առաջացած հիվանդությունը լիովին հասկանալուց, և հետագա ուսումնասիրությունները հրամայական են և շարունակական՝ COVID-19-ի մասին մեր գիտելիքներն ավելի լավ հասկանալու համար։ 

Նախօրեին Nature Genetics-ում հրապարակված գիտահետազոտական ​​հոդվածում հետազոտողները հայտնաբերել են LZTFL1 գենը (լեյցինի կայծակաճարմանդ տրանսկրիպցիոն գործոնը, ինչպիսին 1-ն է), որը կարող է ներգրավված լինել ծանր առաջացման մեջ: Covid-19 հիվանդություն հարավասիական ծագում ունեցող մարդկանց մոտ. Դա հնարավոր է դարձել GWAS-ի (գենոմի լայն ասոցիացիայի ուսումնասիրություններ) կատարելով՝ օգտագործելով ինչպես հաշվարկային, այնպես էլ խոնավ լաբորատոր փորձեր, և բացահայտել է մարդու 3p21.31 քրոմոսոմի մի շրջան, որն ունի ամենաուժեղ կապը և հակվածություն է հաղորդում COVID-19-ով վարակվելու:¹. 3p21.31 լոկուսում առկա գեների գենետիկական տատանումները ներկայացնում են COVID-19-ից շնչառական անբավարարության կրկնակի բարձր ռիսկ:². Բացի այդ, այս քրոմոսոմային տեղանքի գեների գենետիկական տատանումները կրում են հարավասիական ծագում ունեցող մարդկանց ավելի քան 60%-ը (SAS)՝ համեմատած եվրոպական նախնիների (EUR) խմբերի 15%-ի հետ: Սա կարող է լինել պատճառներից մեկը բացատրելու շարունակական բարձր վարակիչ զգայունությունը և այս բնակչության մահացության մակարդակը այնպիսի երկրներում, ինչպիսին է Մեծ Բրիտանիան:^3,4. 

LZTFL1-ը նման գեներից մեկն է, որը կապված է 3p21.31 տեղանքի հետ, և դրա աննորմալ բարձր արտահայտվածությունը, որը պայմանավորված է rs1773054 ուժեղացուցիչի փոխազդեցությամբ LZTFL1 խթանիչի հետ, լուրջ հետևանքներ ունի COVID-19 հիվանդության վրա՝ դարձնելով անհատներին խիստ զգայուն և առաջացնելով բարձր ծանրության հիվանդություն: LZTF1-ի արտահայտվածության բարձրացումն արգելակում է ԷՄՏ-ն (էպիթելային մեզենխիմալ անցում)⁵, զարգացման ուղի, որն ակտիվանում է վիրուսային պատասխանի միջոցով և կարևոր դեր է խաղում բնածին իմունային պատասխանի և վարակից ապաքինման գործում։ LZTFL1-ի արտահայտման նվազումը նպաստում է EMT-ին⁶ պատճառելով էպիթելային բջիջների բազմացում՝ վնասված հյուսվածքները վերականգնելու համար՝ դրանով իսկ հաղթահարելով հիվանդությունը: SARS-CoV-2 վիրուսային վարակի համատեքստում EMT-ը նաև հանգեցնում է ACE2 ընկալիչի և TMPRSS2-ի (2-րդ տիպի սերինային թաղանթային պրոտեազի) ապակարգավորմանը, որն արգելակում է վիրուսի մուտքը թոքերի էպիթելի բջիջներ: Ընդհակառակը, LZTFL1-ի բարձր մակարդակի հետևանքով առաջացած EMT-ի արգելակումը հանգեցնում է ACE2-ի և TMPRSS2-ի մակարդակների բարձրացմանը՝ դրանով իսկ խթանելով վիրուսների մուտքը և առաջացնելով ծանր COVID-19 հիվանդություն: Լրացուցիչ ուսումնասիրություններ են պահանջվում՝ EMT ուղու դերի և փոխազդեցության վերաբերյալ LZTFL1-ի հետ թոքային հիվանդություն առաջացնելու համատեքստում ավելի շատ պատկերացումներ ձեռք բերելու համար: 

Վերջերս մենք քննարկեցինք TMPRSS2-ի կարևորությունը՝ որպես դեղամիջոցի պոտենցիալ թիրախ և MM3122-ի՝ COVID-19-ի բուժման նոր դեղամիջոցի թեկնածուի մշակումը:⁷. Ավելի բարձր LZTFL1 արտահայտությունը նաև առաջացնում է TMPRSS2-ի բարձր մակարդակներ՝ արգելակելով EMT⁸. TMPRSS2-ի նման, LZTFL1-ը նաև ներկայացնում է դեղամիջոցի պոտենցիալ թիրախ, որը կարող է օգտագործվել COVID-19-ի դեմ նոր դեղամիջոցներ մշակելու համար:  

*** 

Հիշատակում: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. LZTFL1-ի՝ որպես թեկնածու էֆեկտոր գենի նույնականացում COVID-19-ի ռիսկի վայրում: Նաթ Գենետ (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Ծանր COVID-19-ի գենոմային ասոցիացիայի ուսումնասիրություն շնչառական անբավարարության հետ: Ն. J. Med. 383, 1522–1534 (2020)։ DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Նաֆիլյան, Վ., Իսլամ, Ն., Մաթուր, Ռ. և այլք. Կորոնավիրուսի համաճարակի առաջին երկու ալիքների ընթացքում էթնիկ տարբերությունները COVID-19 մահացության մեջ. համազգային համախումբ ուսումնասիրություն Անգլիայում 29 միլիոն չափահասների շրջանում: Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021): https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Ուղղում. COVID-19-ը կրիտիկական խնամքում. առաջին համաճարակային ալիքի համաճարակաբանություն Անգլիայում, Ուելսում և Հյուսիսային Իռլանդիայում: Ինտենսիվ թերապիա Med 47, 731–732 (2021): https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Էպիթելային-մեզենխիմալ անցման հիմունքները. J. Clin. Ներդրումներ: 119, 1420–1428 (2009)։ DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1-ը ճնշում է թոքերի ուռուցքի առաջացումը՝ պահպանելով թոքերի էպիթելի բջիջների տարբերակումը: Oncogene 35, 2655–2663 (2016): https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122. COVID-19-ի համար նոր հակավիրուսային դեղամիջոցի առաջատար թեկնածու: Գիտական ​​եվրոպ. Տեղադրվել է 1 թվականի նոյեմբերի 2021-ին: Հասանելի է առցանց՝ հասցեով http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Լեյցինի կայծակաճարմանդ տրանսկրիպցիոն գործոնի ուռուցքային ճնշող ֆունկցիաներ 1. Քաղցկեղ 70, 2942–2950 (2010)։ DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***