Մի քանի ուսումնասիրություններ ցույց են տալիս, որ NLRP3 ինֆլմազոմի ակտիվացումը պատասխանատու է սուր շնչառական հյուծման համախտանիշի և/կամ թոքերի սուր վնասվածքի (ARDS/ALI) համար, որը նկատվում է ծանր հիվանդ COVID-19 հիվանդների մոտ, որոնք հաճախ հանգեցնում են մահվան բազմաթիվ օրգանների անբավարարության պատճառով: Սա ցույց է տալիս, որ NLRP3-ը կարող է շատ կարևոր դեր խաղալ կլինիկական ընթացքի մեջ: Հետևաբար, հրատապ անհրաժեշտություն կա փորձարկելու այս վարկածը NLRP3-ի հետազոտման համար՝ որպես COVID-19-ի դեմ պայքարի հնարավոր դեղամիջոցի թիրախ:
COVID-19 հիվանդությունը ավերածություններ է գործել ամբողջ աշխարհում՝ ազդելով միլիոնավոր մարդկանց կյանքերի վրա և խաթարելով ամբողջ համաշխարհային տնտեսությունը։ Մի քանի երկրների հետազոտողներն աշխատում են ժամանակի դեմ՝ COVID-19-ի դեմ պայքարելու համար դեղամիջոց գտնելու համար, որպեսզի մարդիկ կարողանան արագ բուժվել և նորմալությունը վերադարձնել: Հիմնական ռազմավարությունները, որոնք ներկայումս օգտագործվում են, ներառում են նոր դեղամիջոցների մշակումն ու վերաօգտագործումը1,2 որոնք հիմնված են դեղամիջոցի թիրախների վրա, որոնք բացահայտվել են՝ ուսումնասիրելով վիրուսային հյուրընկալող փոխազդեցությունները, թիրախավորելով վիրուսային սպիտակուցները՝ կասեցնելու վիրուսների բազմացումը և պատվաստանյութի զարգացումը: Հասկանալ COVID-19 հիվանդության պաթոլոգիան ավելի մանրամասն՝ հասկանալով դրա գործողության մեխանիզմը, կարող է հանգեցնել դեղամիջոցի նոր թիրախների նույնականացմանը, որոնք կարող են օգտագործվել նորը մշակելու և գոյություն ունեցողը վերաիմաստավորելու համար։ դեղեր այս թիրախների դեմ։
Մինչ COVID-80 հիվանդների մեծամասնությունը (~19%) զարգացնում է մեղմ ջերմություն, հազ, զգում է մկանային ցավ և ապաքինվում է 14-38 օրվա ընթացքում, մեծ մասը խիստ Հիվանդ հիվանդների և նրանք, ովքեր չեն ապաքինվում, զարգանում են սուր շնչառական հյուծում և/կամ թոքերի սուր վնասվածք (ARDS/ALI), ինչը հանգեցնում է բազմաթիվ օրգանների անբավարարության, որը հանգեցնում է մահվան:3. Ցիտոկինային փոթորիկը ներգրավված է եղել ARDS/ALI-ի զարգացման մեջ4. Այս ցիտոկինային փոթորիկը, հնարավոր է, առաջանում է NLRP3 ինֆլամազոմի (մուլտիմերային սպիտակուցային համալիրի) ակտիվացումից, որը սկսում է բորբոքային պատասխաններ՝ ակտիվանալով տարբեր գրգռիչներով։5) SARS-CoV-2 սպիտակուցներով6-9 որը ներառում է NLRP3-ը որպես հիմնական պաթոֆիզիոլոգիական բաղադրիչ ARDS/ALI-ի զարգացման մեջ10-14, որը հիվանդների մոտ հանգեցնում է շնչառական անբավարարության։
NLRP3-ը կարևոր դեր է խաղում բնածին իմունային համակարգում: Նորմալ ֆիզիոլոգիական վիճակում NLRP3-ը գոյություն ունի ոչ ակտիվ վիճակում՝ կապված ցիտոպլազմայի հատուկ սպիտակուցներով: Գրգռիչների միջոցով ակտիվանալուց հետո այն առաջացնում է բորբոքային պատասխաններ, որոնք, ի վերջո, հանգեցնում են վարակված բջիջների մահվան, որոնք մաքրվում են համակարգից, և NLRP3-ը վերադառնում է իր ոչ ակտիվ վիճակին: NLRP3 բորբոքումը նաև նպաստում է թրոմբոցիտների ակտիվացմանը, ագրեգացմանը և թրոմբի ձևավորմանը in vitro15. Այնուամենայնիվ, այնպիսի պաթոֆիզիոլոգիական վիճակում, ինչպիսին է COVID-19 վարակը, տեղի է ունենում NLRP3-ի անկանոն ակտիվացումը՝ առաջացնելով ցիտոկինային փոթորիկ: Նախաբորբոքային ցիտոկինների արտազատումը հանգեցնում է թոքերի ալվեոլների ներթափանցմանը, ինչը հանգեցնում է թոքային բուռն բորբոքման և հետագայում շնչառական անբավարարության, բայց նաև կարող է առաջացնել թրոմբոզ՝ բորբոքման հետևանքով անոթների թիթեղները պատռելով: Սրտի մկանների բորբոքում է եղել COVID-19-ով հոսպիտալացված հիվանդների զգալի մասում16.
Բացի այդ, ցույց է տրվել, որ NLRP3 բորբոքումը՝ հատուկ խթանմամբ, մասնակցում է տղամարդկանց անպտղության պաթոգենեզին Սերտոլիի բջիջներում բորբոքային ցիտոկինային ինդուկցիայի միջոցով:17.
Հետևաբար, հաշվի առնելով վերոհիշյալ դերերը, NLRP3 բորբոքվածությունը, ըստ երևույթին, շատ կարևոր դեր է խաղում ծանր հիվանդ COVID-19 հիվանդների կլինիկական ընթացքի մեջ: Հետևաբար, հրատապ անհրաժեշտություն կա փորձարկելու այս վարկածը NLRP3 բորբոքային սեկտորի հետազոտման համար՝ որպես դեղամիջոցի թիրախ՝ COVID-19-ի դեմ պայքարելու համար: Այս վարկածը փորձարկվում է հույն գիտնականների կողմից, ովքեր պլանավորել են պատահական կլինիկական փորձարկում, որը կոչվում է GRECCO-19՝ ուսումնասիրելու կոլխիցինի արգելակող ազդեցությունները NLRP3 բորբոքման վրա:18.
Բացի այդ, NLRP3 բորբոքման դերի վերաբերյալ ուսումնասիրությունները նաև լրացուցիչ պատկերացումներ կտան COVID-19 հիվանդության պաթոլոգիայի և առաջընթացի մասին: Սա կօգնի կլինիկաներին ավելի լավ կառավարել հիվանդներին, հատկապես նրանց, ովքեր ունեն համակցված հիվանդություններ, ինչպիսիք են սրտանոթային հիվանդությունները և տարեց հիվանդները: Տարեց հիվանդների մոտ T և B-բջիջների տարիքի հետ կապված արատները առաջացնում են ցիտոկինների արտահայտման ավելացում՝ հանգեցնելով ավելի երկարատև պրոբորբոքային պատասխանների, ինչը կարող է հանգեցնել վատ կլինիկական արդյունքի:16.
***
Հիշատակում:
1. Soni R., 2020. Նոր մոտեցում COVID-19-ի համար գոյություն ունեցող դեղերի «վերաօգտագործման» համար: Գիտական եվրոպ. Տեղադրվել է 07 թվականի մայիսի 2020-ին: Հասանելի է առցանց՝ հասցեով https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ Մուտք գործվել է 08 թվականի մայիսի 2020-ին։
2. Soni R., 2020. Պատվաստումներ COVID-19-ի դեմ. մրցավազք ժամանակի դեմ: Գիտական եվրոպ. Տեղադրվել է 14 թվականի ապրիլի 2020-ին: Հասանելի է առցանց՝ հասցեով https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ Մուտք գործվել է 07 թվականի մայիսի 2020-ին։
3. Liming L., Xiaofeng L., et al, 2020: Նոր կորոնավիրուսային թոքաբորբի համաճարակաբանական բնութագրերի թարմացում (COVID-19): Համաճարակաբանության չինական ամսագիր, 2020,41, XNUMX. Առցանց նախնական հրապարակում: DOI:
4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Ցիտոկինային փոթորկի և sepsis հիվանդության պաթոգենեզ. Սեմինարներ իմունոպաթոլոգիայում. 2017 հուլիսի; 39 (5): 517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019: NLRP3 բորբոքային ակտիվացման մեխանիզմների և դրա արգելակիչների վերջին առաջընթացները: Բջջային մահ և հիվանդություն 10, հոդվածի համար՝ 128 (2019): DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena, C., Jimenez-Guardeño JM et al. 2015թ. Կորոնավիրուսի սուր շնչառական համախտանիշի E սպիտակուցը տեղափոխում է կալցիումի իոններ և ակտիվացնում NLRP3 բորբոքումը: Վիրուսաբանություն, 485 (2015), էջ 330-339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR, et al, 2019: SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b-ը խթանում է ներբջջային սթրեսի ուղիները և ակտիվացնում NLRP3 բորբոքումները: Բջջային մահվան բացահայտում, 5 (1) (2019) էջ. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS, et al, 2019: Կորոնավիրուսի սուր շնչառական համախտանիշի ծանր ORF3a սպիտակուցը ակտիվացնում է NLRP3 բորբոքումը` խթանելով TRAF3-ից կախված ASC-ի ուբիկվիտինացիան: FASEB J, 33 (8) (2019), էջ 8865-8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M., et al., 2019. Սուր սուր շնչառական համախտանիշ Coronavirus Viroporin 3a-ն ակտիվացնում է NLRP3 բորբոքումը: Սահմանային մանրէաբանություն, 10 (հունվար) (2019), էջ. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA, et al. 2014. Թոքերի սուր վնասվածքի ժամանակ NLRP3 բորբոքման կարևոր դերը: J Immunol, 192 (12) (2014), էջ 5974-5983: DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D, Ren W, et al, 2018. NLRP3 բորբոքային և մակրոֆագ պիրոպտոզի կարգավորումը p38 MAPK ազդանշանային ուղու միջոցով թոքերի սուր վնասվածքի մկնիկի մոդելում: Mol Med Rep, 18 (5) (2018), էջ 4399-4409: DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR, et al, 2014: NLRP3 բորբոքվածությունը անհրաժեշտ է LPS/մեխանիկական օդափոխության թոքերի սուր վնասվածքի դեպքում հիպոքսեմիայի զարգացման համար: Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), էջ 270-280: DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS, et al 2012: Բորբոքումով կարգավորվող ցիտոկինները թոքերի սուր վնասվածքի կարևոր միջնորդներն են: Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), էջ 1225-1234: DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. Բուլղարիայի գիտությունների ակադեմիա 2020. Նորություններ – Նոր կլինիկական ապացույցները հաստատում են BAS-ի գիտնականների վարկածը NLRP3 բորբոքման դերի վերաբերյալ COVID-19-ի բարդությունների պաթոգենեզում: Տեղադրվել է 29 թվականի ապրիլի 2020-ին: Հասանելի է առցանց՝ հասցեով http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ Մուտք գործվել է 06 թվականի մայիսի 2020-ին։
15. Qiao J, Wu X, et al. 2018. NLRP3-ը կարգավորում է թրոմբոցիտների ինտեգրին ԱIIbβ3-ը դրսում՝ ներազդային ազդանշան, հեմոստազ և զարկերակային թրոմբոզ: Haematologica Սեպտեմբեր 2018 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F, Yu T, et al. 2020. Կլինիկական դասընթաց և ռիսկի գործոններ COVID-19-ով չափահաս հիվանդների մահացության համար Ուհանում, Չինաստան. հետահայաց կոհորտային ուսումնասիրություն: Lancet (մարտ, 2020): DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Հայրաբեդյան Ս, Թոդորովա Կ, Ջաբին Ա և այլն: 2016. Sertoli բջիջները ունեն ֆունկցիոնալ NALP3 բորբոքում, որը կարող է մոդուլավորել աուտոֆագիան և ցիտոկինի արտադրությունը: Nature Scientific Reports հատոր 6, հոդվածի համար՝ 18896 (2016 թ.)։ DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. 2020. Հունական ուսումնասիրություն կոլխիցինի ազդեցության վերաբերյալ COVID-19-ի բարդությունների կանխարգելման մեջ (GRECCO-19 ուսումնասիրություն). Հիմնավորում և ուսումնասիրության ձևավորում: ClinicalTrials.gov նույնացուցիչ՝ NCT04326790: Hellenic Journal of Cardiology (մամուլում): DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
