Վիրտուալ մեծ գրադարան՝ թմրամիջոցների արագ հայտնաբերմանը և ձևավորմանը նպաստելու համար

Հետազոտողները կառուցել են մեծ վիրտուալ դոկինգ գրադարան, որը կօգնի արագ հայտնաբերել նոր դեղամիջոցներ և թերապևտիկ միջոցներ

Հիվանդությունների դեմ նոր դեղամիջոցներ և դեղամիջոցներ մշակելու համար պոտենցիալ միջոց է մեծ թվով բուժական մոլեկուլների «հետազոտումը» և «առաջնորդներ» առաջացնելը: Թմրամիջոցների հայտնաբերում երկար և դժվարին գործընթաց է: Նոր դեղամիջոցի հայտնաբերման գործընթացը արագացնելու համար դեղագործական ընկերությունները սովորաբար օգտագործում են արդեն հայտնի դեղամիջոցի նմանվող մոլեկուլների հիմնական կառուցվածքները (որոնք կոչվում են փայտամածներ), քանի որ նոր մոլեկուլի ուսումնասիրությունը դժվար է և թանկ:

Դեղերի հայտնաբերման կառուցվածքի վրա հիմնված մոտեցում

Հաշվողական մոդելավորում, որին հաջորդում է փաստացի կամ սիլիկոն docking of chemical compounds onto a target protein is a promising alternative approach to speed up drug հայտնագործություն and reduce laboratory costs. Molecular docking is now an integral part of computer-aided structure-based դեղամիջոցի ձևավորում. Հասանելի են բազմաթիվ ծրագրային ծրագրեր, ինչպիսիք են AutoDock-ը և DOCK-ը, որոնք կարող են ինքնուրույն կատարել միացում բարձր կոնֆիգուրացիայի համակարգչային համակարգերում: Թիրախային ընկալիչի 3-D մակրոմոլեկուլային կառուցվածքը վերցված է կամ փորձարարական մեթոդից, ինչպիսին է ռենտգենյան բյուրեղագրությունը, կամ սիլիկոն հոմոլոգիայի մոդելավորում. ZINC-ը ներբեռնվող 230D ձևաչափով առևտրային հասանելի 3 միլիոն միացությունների անվճար հասանելի բաց կոդով տվյալների բազա է, որը կարող է օգտագործվել մոլեկուլային կցավորման և վիրտուալ զննման համար: Այս վերլուծությունը ներառում է նրանց հաշվարկված կապող էներգիաները և դրանց 3D կոնֆորմացիաները: Միացության և թիրախային սպիտակուցի փոխազդեցությունը կարող է տեղեկատվություն տրամադրել այդ մոլեկուլի դեղաբանական հատկությունների մասին: Հաշվարկային մոդելավորումը և դոկավորումը հնարավորություն են տալիս զննել մեծ թվով մոլեկուլներ՝ նախքան թաց լաբորատորիա անցնելը, կրճատելով ռեսուրսները, քանի որ անհրաժեշտ է ստեղծել միայն մեկանգամյա հաշվողական ենթակառուցվածք:

Սիլիկո-դոկավորման համար մեծ գրադարանի կառուցում և օգտագործում

Նոր ուսումնասիրության մեջ, որը հրապարակվել է XNUMX թ Բնության, Հետազոտողները վերլուծել են 170 միլիոն մոլեկուլ պարունակող գրադարանի կառուցվածքի վրա հիմնված վիրտուալ ամրացումը: Այս գրադարանը հիմնված է նախորդ ուսումնասիրության վրա, որն օգտագործում էր վիրտուալ կառուցվածքի վրա հիմնված դոկի մեթոդ՝ հասկանալու հակահոգեբանական դեղամիջոցի և LSD-ի միացման ազդեցությունը իրենց համապատասխան ընկալիչների վրա: Այս ուսումնասիրությունը օգնեց հաջողությամբ նախագծել ցավազրկող, որը կարող է ընտրողաբար կապել անալգետիկին՝ հանած մորֆինի կողմնակի ազդեցությունները:

Հայտնի է, որ գոյություն ունեն թմրամիջոցների նման միլիոնավոր մոլեկուլներ, սակայն դրանք անհասանելի են՝ մոլեկուլային գրադարանների կառուցման հետ կապված սահմանափակումների պատճառով: Վիրտուալ միացման տեխնիկան կարող է ցույց տալ կեղծ պոզիտիվներ, որոնք կոչվում են «խաբեներ», որոնք կարող են լավ ամրացված լինել սիլիկոն բայց նրանք չեն կարողանա նման արդյունքի հասնել լաբորատոր փորձարկումներում և կարող են կենսաբանորեն ոչ ակտիվ լինել: Այս սցենարը հաղթահարելու համար հետազոտողները կենտրոնացան մոլեկուլների վրա, որոնք լավ բնութագրված և հասկացված էին 130 քիմիական ռեակցիաներից՝ օգտագործելով 70,000 տարբեր քիմիական շինանյութեր: Գրադարանը շատ բազմազան է, քանի որ այն ներկայացնում է 10.7 միլիոն փայտամած, որոնք չեն եղել որևէ այլ գրադարանի մաս: Այս միացությունները մոդելավորվել են համակարգչում, ինչը նպաստել է գրադարանի աճին և սահմանափակել խաբեբաների առկայությունը:

Հետազոտողները կատարել են երկու ընկալիչների ռենտգենյան բյուրեղային կառուցվածքներ, որոնցից առաջինը D4 դոֆամինային ընկալիչն է՝ G սպիտակուցով զուգակցված ընկալիչների ընտանիքին պատկանող կարևոր սպիտակուց, որն իրականացնում է դոֆամինի՝ ուղեղի քիմիական սուրհանդակի գործողությունները: Ենթադրվում է, որ D4 ընկալիչը կենտրոնական դեր է խաղում ճանաչողության և ուղեղի այլ գործառույթներում, որոնք ազդում են հոգեկան հիվանդության ժամանակ: Երկրորդ, նրանք ամրացրին AmpC ֆերմենտի վրա, որը որոշ հակաբիոտիկների դիմադրողականության հիմնական պատճառն է և դժվար է արգելափակել: Լավագույն 549 մոլեկուլները D4 ընկալիչի միացումից և լավագույն 44-ը՝ AmpC ֆերմենտից ընտրվել են կարճ ցուցակում, սինթեզվել և փորձարկվել լաբորատորիայում: Արդյունքները ցույց տվեցին, որ մի քանի մոլեկուլներ խիստ և հատուկ կապվում են D4 ընկալիչների հետ (մինչդեռ ոչ D2 և D3 ընկալիչների հետ, որոնք սերտորեն կապված են D4-ի հետ): Մի մոլեկուլ՝ AmpC ֆերմենտի ուժեղ կապող, մինչ այժմ անհայտ էր։ Դոկավորման արդյունքները վկայում էին բիովերլուծության փորձարկման արդյունքների մասին:

Ընթացիկ հետազոտության մեջ օգտագործված գրադարանը մեծ է և բազմազան, հետևաբար արդյունքները եղել են ամուր և հստակ՝ հաստատելով, որ մեծ գրադարանների հետ վիրտուալ կապակցումը կարող է ավելի լավ կանխատեսել և այդպիսով գերազանցել բազմաթիվ ուսումնասիրությունների արդյունքները՝ օգտագործելով փոքր գրադարանները: Այս ուսումնասիրության մեջ օգտագործվող միացությունները ազատորեն հասանելի են ZINC գրադարանում, որն ընդլայնվում է և ակնկալվում է, որ մինչև 1 թվականը կաճի մինչև 2020 միլիարդի նշագիծը: Սկզբում կապար հայտնաբերելու և այնուհետև այն դեղամիջոց ձևավորելու գործընթացը մնում է դժվար, բայց ավելի մեծ գրադարանը: թույլ կտա մուտք գործել ավելի նոր քիմիական միացություններ, որոնք կարող են հանգեցնել անակնկալ բացահայտումների: Այս ուսումնասիրությունը ցույց է տալիս սիլիկում հաշվողական մոդելավորում և ամրացում՝ օգտագործելով հզոր գրադարանները՝ որպես տարբեր հիվանդությունների համար նոր պոտենցիալ թերապևտիկ միացություններ հայտնաբերելու խոստումնալից մոտեցում:

***

{Դուք կարող եք կարդալ հետազոտական ​​հոդվածի բնօրինակը` սեղմելով ներքևում նշված DOI հղումը` մեջբերված աղբյուրների ցանկում:}

Աղբյուրը (ներ)

1. Lyu J et al. 2019. Գերազանց մեծ գրադարանի տեղադրում նոր քիմոտիպերի հայտնաբերման համար: բնություն.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T and Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligand Հայտնագործություն for Everyone. Ջ.Քիմ. Ինֆ. Մոդել.: 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/