Molnupiravir. խաղը փոխող բանավոր հաբ՝ COVID-19-ի բուժման համար

ՄոլնուպիրավիրՑիտիդինի նուկլեոզիդային անալոգը, դեղամիջոց, որը ցույց է տվել հիանալի բանավոր կենսահասանելիություն և խոստումնալից արդյունքներ 1-ին և 2-րդ փուլերի փորձարկումներում, կարող է լինել կախարդական փամփուշտ, որը գործում է որպես հակավիրուսային միջոց՝ մարդկանց մոտ SARS-CoV2-ի դեմ: Մոնուպիրավիրի հիմնական առավելությունները գոյություն ունեցող ներարկային հակավիրուսային դեղամիջոցների նկատմամբ այն է, որ այն կարող է ընդունվել բանավոր և ցույց է տվել, որ այն վերացնում է SARS-CoV2 վիրուսը 24 ժամվա ընթացքում՝ լաստանավերի նախակլինիկական հետազոտություններում:.

COVID-19 համաճարակը ցույց է տալիս, որ խաբուսիկ և անկանխատեսելի է ամբողջ աշխարհում։ Մինչ այնպիսի երկրներ, ինչպիսին Միացյալ Թագավորությունն է, կամաց-կամաց վերաբացվում և հանգստացնում են արգելափակումները՝ հաշվի առնելով շատ կրճատված դեպքերը, հարևան Ֆրանսիան բախվում է երրորդ ալիքի, և այնպիսի երկրներ, ինչպիսին Հնդկաստանն է, ներկայումս կանգնած են համաճարակի ամենավատ փուլին, չնայած անցյալում կատարված բոլոր նախապատրաստություններին և կարողությունների զարգացմանը: մեկ տարի. Չնայած COVID-19-ի դեմ մի քանի թերապևտիկ միջամտություններ են փորձարկվել, ինչպիսիք են դեքսամետազոնի օգտագործումը և հակավիրուսային դեղամիջոցների օգտագործումը, ինչպիսիք են ֆավիպրավիրը և ռեդեսիվիրը, հիվանդության դեմ պայքարելու համար, դեռևս շարունակվում է մշակման փուլում գտնվող 239 հակավիրուսային միացությունների արդյունավետ բուժումը: ուղղված վիրուսային կյանքի ցիկլի տարբեր փուլերին¹. Բացի այդ, փորձարկվում են այլ ուղիներ՝ կանխելու վիրուսի մուտքը բջիջներ՝ խանգարելով նրա կապակցմանը հյուրընկալող բջիջի հետ: Դա արվում է կամ զարգացնելով սպիտակուցներ, որոնք կապվում են վիրուսային սպիտակուցների հետ՝ այդպիսով կանխելով դրա փոխազդեցությունը ACE 2 ընկալիչ հյուրընկալող բջիջի վրա կամ զարգացող ACE 2 ընկալիչի խաբեբաները, որոնք կապվում են վիրուսի հասկի սպիտակուցին և արգելակում նրա մուտքը հյուրընկալող:  

Մի քանի այլ դեղամիջոցներ նախագծված են թիրախավորելու վիրուսային սպիտակուցները, որոնք ձևավորվում են այն բանից հետո, երբ վիրուսը ներթափանցում է հյուրընկալող բջիջը, տիրում է բջջային մեխանիզմին և սկսում է արտադրել իր սեփական սպիտակուցները՝ դրանք հետագայում օգտագործելու գենոմի վերարտադրության համար և, ի վերջո, ավելի շատ վիրուսի մասնիկներ ստեղծելու համար: Մի քանի սպիտակուցներից հիմնական սպիտակուցային թիրախը ՌՆԹ-ից կախված է RNA polymerase (RdRp), որը պատճենում է ՌՆԹ-ն: Գիտնականներն օգտագործել են մի քանի նուկլեոզիդների և նուկլեոտիդների անալոգներ՝ խաբելու համար RdRp-ն՝ դրանք ներառելով վիրուսային ՌՆԹ-ում, որն ի վերջո խցանում է RdRp-ն և դադարեցնում վիրուսի վերարտադրությունը: Օգտագործվել են մի քանի նման անալոգներ, ինչպիսիք են ֆավիպիրավիրը և տրիազավիրինը, որոնք ի սկզբանե նախատեսված էին գրիպի վիրուսների դեմ պայքարելու համար. ռիբավիրին, որն օգտագործվում է շնչառական սինցիցիալ վիրուսի և հեպատիտ C-ի համար; galidesivir՝ Էբոլա, Զիկա և դեղին տենդի վիրուսների վերարտադրության արգելափակման համար. և ռեդեսիվիրը, որն ի սկզբանե օգտագործվել է Էբոլա վիրուսի դեմ: 

Թեև պատվաստումը որոշակի հույս է ներշնչում վարակվելուց հետո հիվանդության ծանրությունը նվազեցնելու տեսքով, այն դեռևս չի կանխում վարակի տարածումը: Մարդիկ դեռ կարող են վարակվել նույնիսկ արդյունավետ պատվաստումից հետո, ինչը բավական լավ պատճառ է հակավիրուսային միջոցների որոնումը արագացնելու համար:¹, և՛ լայն սպեկտրի, և՛ հատուկ (ճիշտ այնպես, ինչպես մենք ունենք բակտերիաների դեմ հակաբիոտիկների զինանոց): Վերջերս հիշատակվում է Molnupiravir կոչվող դեղամիջոցը՝ ցիտիդինի նուկլեոզիդային անալոգը, որը կարելի է բանավոր ընդունել և ապացուցվել է, որ պայքարում է կորոնավիրուսային վարակի դեմ: Դենիսոնը և գործընկերները զեկուցել են, որ մոլնուպիրավիրը նվազեցրել է բազմաթիվ կորոնավիրուսների, այդ թվում՝ SARS-CoV-2-ի վերարտադրությունը մկների մոտ։². Ապացուցված է, որ այն 100,000 անգամ նվազեցնում է վիրուսների վերարտադրությունը մկների մոտ, որոնք մշակվել են մարդու թոքերի հյուսվածքի համար:³. Լաստանավերի դեպքում մոլնուպիրավիրը ոչ միայն նվազեցրեց ախտանշանները, այլև հանգեցրեց վիրուսի փոխանցման զրոյի 24 ժամվա ընթացքում.⁴. Այս հետազոտության հեղինակները պնդում են, որ դա բանավոր հասանելի դեղամիջոցի առաջին ցուցադրությունն է, որն արագորեն արգելափակում է SARS-CoV-2-ի փոխանցումը: Հատկապես կարևոր էր, որ մոլնուպիրավիրով բուժումը կանխեց վիրուսի փոխանցումը չբուժված անմիջական շփումներին՝ չնայած աղբյուրի և կոնտակտային կենդանիների երկարատև անմիջական հարևանությանը: Այս ամբողջական բլոկը կարող է օգնել կանխելու հաջող տարածումը SARS-CoV-2 վիրուս. Համստերների մեկ այլ նախակլինիկական հետազոտություններում մոլնուպիրավիրը ֆավիպիրավիրի հետ համակցված ցույց է տվել վիրուսային բեռների կրճատման համակցված ազդեցություն, քան միայն մոլնուպիրավիրով և ֆավիպիրավիրով բուժումը:⁵.  

Պատահական, կրկնակի կույր, պլացեբոյով վերահսկվող, առաջինը մարդու հետազոտությունը, որը նախատեսված է գնահատելու մոլնուպիրավիրի անվտանգությունը, հանդուրժողականությունը և ֆարմակոկինետիկան առողջ կամավորների մոտ բանավոր ընդունումից հետո, ընդհանուր 130 առարկաներում, ցույց է տալիս, որ մոլնուպիրավիրը լավ հանդուրժվել է առանց նշանակալի: անբարենպաստ իրադարձություններ^6,7. Այս արդյունքների հիման վրա 2-րդ փուլի ուսումնասիրությունն անցկացվել է 202 ոչ հոսպիտալացված հիվանդների մոտ և ցույց է տվել վարակիչ վիրուսի ավելի արագ նվազում վաղաժամ հիվանդների շրջանում: Covid-19 բուժվում է մոլնուպիրավիրով: Այս արդյունքները խոստումնալից են և եթե հաստատվեն լրացուցիչ փուլի 2/3 ուսումնասիրություններով⁸ Ընթացիկ և 3-րդ փուլի ուսումնասիրությունները, որոնք առաջ են անցել, կարող են կարևոր հետևանքներ ունենալ SARS-CoV-2 վիրուսի բուժման և փոխանցման կանխարգելման գործում, որը շարունակում է տարածվել և զարգանալ աշխարհի երկրների մեծ մասում: Եթե ​​մոլնուպիրավիրը խոստումնալից արդյունքներ ցույց տա վերը նշված փորձարկումներում, ապա այն մեծ քանակությամբ արտադրելու համար պահանջվում է լայնածավալ և արդյունավետ արտադրական մեթոդներ: Ջեյմիսոնի և գործընկերների վերջին ուսումնասիրությունները նկարագրել են քրոմատոգրաֆիայից զերծ ֆերմենտային երկքայլ գործընթաց՝ ցիտիդինից մոլնուպիրավիրի պատրաստման համար, առաջին քայլը ներառում է ֆերմենտային ացիլացում, որին հաջորդում է տրանսամինացիա՝ վերջնական դեղամիջոցի արտադրանքը ստանալու համար:⁹. Սա հատկապես օգտակար կլինի դեղագործական արտադրանքը կոմերցիոն օգտագործման համար ընդլայնելիս՝ ծախսարդյունավետ գործընթաց մշակելու համար, որպեսզի հնարավոր լինի դեղերի հասանելիությունը մատչելի գնով տուժած երկրների համար, հատկապես զարգացող և թույլ զարգացած երկրների համար: 

***

Սայլակ  

1. Ծառայության Ռ., 2021. Զենքի կոչ. Գիտություն.  12 թվականի մարտի 2021: Հատ. 371, Թողարկում 6534, էջ 1092-1095։ DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL et al. Բերանորեն հասանելի լայն սպեկտրի հակավիրուսային դեղամիջոցն արգելակում է SARS-CoV-2-ը մարդու շնչուղիների էպիթելային բջիջների կուլտուրաներում և բազմաթիվ կորոնավիրուսներ մկների մոտ: Գիտության թարգմանություն Դեղ. 29 2020 թվականի ապրիլ: Հատ. 12, Թողարկում 541, eabb5883: DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE et al. SARS-CoV-2 վարակը արդյունավետորեն բուժվում և կանխվում է EIDD-2801-ով: բնություն 591, 451-457 (2021): https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK Ռիբոնուկլեոզիդային անալոգային MK-4482/EIDD-2801-ի թերապևտիկ կառավարումը արգելափակում է SARS-CoV-2-ի փոխանցումը լաստանավերի մեջ: Nat Միկրոբիոլ 6, 11-18 (2021): https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021: Molnupiravir-ի և Favipiravir-ի համակցված բուժումը հանգեցնում է SARS-CoV2 համստեր վարակի մոդելի արդյունավետության ընդգծված ուժեղացմանը՝ վիրուսային գենոմում մուտացիաների հաճախականության բարձրացման միջոցով: Նախնական տպագրություն. BioRxiv. Տեղադրվել է 01 թվականի մարտի 2021-ին: DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Նկարիչ Վ., Հոլման Վ., et al 2021. Մոլնուպիրավիրի մարդու անվտանգությունը, հանդուրժողականությունը և ֆարմակոկինետիկան՝ նոր լայն սպեկտրի բանավոր հակավիրուսային միջոց, որն ակտիվություն ունի SARS-CoV-2-ի դեմ: Հակամանրէային միջոցներ և քիմիաթերապիա: Հրապարակված է առցանց 19 թվականի ապրիլի 2021-ին: DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Պատահական, կրկնակի կույր, պլացեբոյով վերահսկվող, մարդու մեջ առաջին ուսումնասիրություն, որը նախագծված է գնահատելու EIDD-2801-ի անվտանգությունը, հանդուրժողականությունը և ֆարմակոկինետիկան առողջ կամավորներին բանավոր ընդունումից հետո: Հովանավոր՝ Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov նույնացուցիչ՝ NCT04392219: Հասանելի է առցանց՝ հասցեով https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Մուտք գործվել է 20 թվականի ապրիլի 2021-ին։  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Փուլ 2/3, պատահական, պլացեբո վերահսկվող, կրկնակի կույր կլինիկական հետազոտություն՝ գնահատելու MK-4482-ի արդյունավետությունը, անվտանգությունը և ֆարմակոկինետիկան COVID-19-ով ոչ հոսպիտալացված մեծահասակների մոտ: Հովանավոր՝ Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Նույնացուցիչ՝ NCT04575597: Հասանելի է առցանց՝ հասցեով https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Մատչելի է 05 մայիսին 2021: 

9. Ahlqvist G., McGeough C., et al 2021. Առաջընթաց դեպի մոլնուպիրավիրի լայնածավալ սինթեզի (MK-4482, EIDD-2801) Cytidine-ից: ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402: Հրապարակման ամսաթիվ՝ 8 ապրիլի, 2021թ. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***