միկրոՌՆԹ-ներ. Վիրուսային վարակների ժամանակ գործողության մեխանիզմի նոր ըմբռնում և դրա նշանակությունը

ՄիկրոՌՆԹ-ները կամ կարճ miRNA-ները (չշփոթել mRNA-ի կամ սուրհանդակային ՌՆԹ-ի հետ) հայտնաբերվել են 1993 թվականին և լայնորեն ուսումնասիրվել են վերջին երկու տասնամյակների ընթացքում գեների արտահայտման կարգավորման գործում իրենց դերի համար: ՄիՌՆԹ-ները տարբեր կերպ են արտահայտվում մարմնի տարբեր բջիջներում և հյուսվածքներում: Բելֆաստի Queen's University-ի գիտնականների վերջին հետազոտությունները բացահայտել են miRNA-ների մեխանիկական դերը իմունային համակարգի կարգավորման մեջ, երբ մարմնի բջիջները ենթարկվում են վիրուսների: Այս բացահայտումները կհանգեցնեն հիվանդության ավելի լավ ըմբռնմանը և դրանց շահագործմանը՝ որպես նոր թերապևտիկ զարգացման թիրախներ:  

MicroRNAs կամ miRNAs նրանք ժողովրդականություն են ձեռք բերել վերջին երկու տասնամյակների ընթացքում հետտրանսկրիպցիոն գործընթացներում իրենց դերի համար, ինչպիսիք են տարբերակումը, նյութափոխանակության հոմեոստազը, տարածումը և ապոպտոզը: ^(1-5). miRNAs փոքր միաշղթա են RNA հաջորդականություններ, որոնք չեն կոդավորում որևէ սպիտակուցի համար: Դրանք ստացվում են ավելի մեծ պրեկուրսորներից, որոնք երկշղթա են ՌՆԹ-ներ. -ի կենսագենեզը miRNA սկսվում է բջջի միջուկից և ներառում է առաջնային գեներացիա miRNA սղագրությունները ըստ RNA պոլիմերազ II-ը, որին հաջորդում է առաջնային տառադարձումը` ֆերմենտային կոմպլեքսի միջոցով ազատելու համար նախա-miRNA սանրվածքը: Առաջնային miRNA այնուհետև արտահանվում է ցիտոպլազմա, որտեղ դրա վրա ազդում է DICER-ը (սպիտակուցային համալիր, որն ավելի է ճեղքում նախա-միՌՆԹ-ն)՝ դրանով իսկ արտադրելով հասուն միաշղթա միՌՆԹ: Հասուն միՌՆԹ-ն ինտեգրվում է որպես ՌՆԹ-ի կողմից առաջացած լռեցման համալիրի (RISC) մաս և հրահրում է հետտրանսկրիպցիոն գենի լռեցում` ամրացնելով RISC-ը լրացուցիչ շրջաններում, որոնք գտնվում են թիրախային mRNA-ներում 3' չթարգմանված շրջաններում (UTRs): 

Պատմությունը սկսվել է 1993 թվականին՝ հայտնաբերելով miRNAs in C. էլեգանտներ Լիի և նրա գործընկերների կողմից ⁽⁶⁾. Նկատվել է, որ LIN-14 սպիտակուցը կարգավորվել է մեկ այլ տառադարձված գենի կողմից, որը կոչվում է lin-4, և այս թերկարգավորումը անհրաժեշտ է թրթուրների զարգացման համար: C. էլեգանտներ L1-ից L2 փուլ անցնելիս: Տրանսկրիպացված lin-4-ը հանգեցրեց LIN-14-ի արտահայտման նվազակարգավորմանը lin-3-ի 4'UTR շրջանին լրացուցիչ կապելու միջոցով: mRNA, փոքր փոփոխություններով mRNA մակարդակները lin-4. Այս երևույթը սկզբում համարվում էր բացառիկ և հատուկ C. Elegans, մինչև մոտ 2000 թվականը, երբ դրանք հայտնաբերվեցին այլ կենդանիների տեսակների մեջ ⁽⁷⁾. Այդ ժամանակից ի վեր հետազոտական ​​հոդվածների հեղեղ է եղել, որոնք նկարագրում են miRNA-ների հայտնաբերումն ու գոյությունը ինչպես բույսերի, այնպես էլ կենդանիների մոտ: 25000-ից ավելի miRNAs մինչ այժմ հայտնաբերվել են, և շատերի համար դեռևս անորոշ է նրանց դերը օրգանիզմի կենսաբանության մեջ: 

miRNAs դրսևորում են իրենց ազդեցությունը՝ հետտրանսկրիպցիոն եղանակով ճնշելով mRNA-ները՝ կապվելով իրենց կողմից վերահսկվող mRNA-ի 3' UTR-ների լրացուցիչ տեղամասերին: Ուժեղ կոմպլեմենտարությունը հատկացնում է mRNA-ին քայքայման համար, մինչդեռ թույլ կոմպլեմենտարությունը չի առաջացնում որևէ փոփոխություն mRNA մակարդակներում, այլ առաջացնում է թարգմանության արգելակում: Թեև miRNA-ի հիմնական դերը տրանսկրիպցիոն ռեպրեսիայի մեջ է, նրանք հազվադեպ դեպքերում նաև ակտիվացնող են: ⁽⁸⁾. ՄիՌՆԹ-ները անփոխարինելի դեր են խաղում օրգանիզմի զարգացման մեջ՝ կարգավորելով գեները և գենային արտադրանքները՝ սկսած սաղմնային վիճակից մինչև օրգանների և օրգանների համակարգերի զարգացումը: ^(9-11). Բջջային հոմեոստազի պահպանման գործում իրենց դերից բացի, miRNA-ները նաև ներգրավված են տարբեր հիվանդությունների, ինչպիսիք են քաղցկեղը (miRNAs հանդես գալով որպես գեների ակտիվացնող և ռեպրեսոր), նեյրոդեգեներատիվ խանգարումներ և սրտանոթային հիվանդություններ: Տարբեր հիվանդությունների մեջ դրանց դերի ըմբռնումը և պարզաբանումը կարող է հանգեցնել նոր կենսամարկերների հայտնաբերման՝ հիվանդությունների կանխարգելման նոր թերապևտիկ մոտեցումներով: miRNAs Նաև կարևոր դեր է խաղում միկրոօրգանիզմների, ինչպիսիք են բակտերիաների և վիրուսների կողմից առաջացած վարակների զարգացման և պաթոգենեզի մեջ՝ կարգավորելով իմունային համակարգի գեները՝ հիվանդությանը արդյունավետ պատասխան տալու համար: Վիրուսային վարակների դեպքում I տիպի ինտերֆերոնները (IFN ալֆա և IFN բետա) ազատվում են որպես հակավիրուսային ցիտոկիններ, որոնք, իր հերթին, մոդուլավորում են իմունային համակարգը մարտական ​​պատասխան տալու համար: ⁽¹²): Ինտերֆերոնների արտադրությունը խստորեն կարգավորվում է ինչպես տրանսկրիպցիայի, այնպես էլ թարգմանության մակարդակում և առանցքային դեր է խաղում հյուրընկալողի կողմից հակավիրուսային արձագանքը որոշելու գործում: Այնուամենայնիվ, վիրուսները բավականաչափ զարգացել են, որպեսզի խաբեն հյուրընկալող բջիջներին՝ ճնշելու այս իմունային պատասխանը, առավելություն տալով վիրուսին դրա վերարտադրության համար և դրանով իսկ սրելով հիվանդության ախտանիշները: ^{(12, 13)}. Վիրուսային վարակի ժամանակ հյուրընկալողի կողմից IFN-ի արտադրության և վարակիչ վիրուսի կողմից դրա ճնշումը փոխազդեցության խիստ հսկողությունը որոշում է տվյալ վիրուսի կողմից առաջացած հիվանդության ծավալն ու տևողությունը: Թեև IFN-ի արտադրության և հարակից IFN խթանվող գեների (ISGs) տրանսկրիպցիոն վերահսկողությունը լավ հաստատված է ⁽¹⁴⁾, թարգմանչական հսկողության մեխանիզմը դեռևս անորոշ է մնացել ⁽¹⁵⁾. 

Կանադայի ՄաքԳիլ համալսարանի հետազոտողների կողմից կատարված վերջին հետազոտությունը և Քուինսի համալսարան, Բելֆաստը տալիս է մեխանիկական ըմբռնում թարգմանական հսկողության վերաբերյալ IFN արտադրություն, որն ընդգծում է 4EHP սպիտակուցի դերը IFN-բետա արտադրությունը ճնշելու և miRNA, miR-34a-ի ներգրավման գործում: 4EHP-ն նվազեցնում է IFN-ի արտադրությունը՝ մոդուլավորելով miR-34a-ով առաջացած Ifnb1 mRNA-ի թարգմանական լռեցումը: ՌՆԹ վիրուսներով վարակվելը և IFN բետա ինդուկցիան մեծացնում են miR-34a miRNA-ի մակարդակները՝ առաջացնելով բացասական արձագանքի կարգավորիչ հանգույց, որը ճնշում է IFN բետա արտահայտությունը 4EHP-ի միջոցով: ⁽¹⁶⁾. Այս ուսումնասիրությունը մեծ նշանակություն ունի ներկայիս համաճարակի հետևանքով Covid-19 (ՌՆԹ վիրուսով առաջացած ինֆեկցիա), քանի որ այն կօգնի ավելի լավ հասկանալ հիվանդությունը և կհանգեցնի վարակի դեմ պայքարի նոր ուղիների՝ մոդուլավորելով miR-34a miRNA-ի մակարդակները՝ օգտագործելով դիզայներական ակտիվացնողներ/արգելիչներ և փորձարկելով դրանք կլինիկական փորձարկումներում: դրա ազդեցությունը IFN արձագանքի վրա: Եղել են զեկույցներ IFN բետա թերապիայի օգտագործմամբ կլինիկական փորձարկումների մասին ⁽¹⁷⁾ և այս ուսումնասիրությունը կօգնի բացահայտել մոլեկուլային մեխանիզմները՝ ընդգծելով miRNA-ի դերը հոմեոստատիկ միջավայրը պահպանելու համար հյուրընկալող թարգմանչական մեխանիզմի ներքին կարգավորման մեջ: 

Ապագա հետաքննություններ և հետազոտություններ նման և այլ հայտնիների և առաջացողների վերաբերյալ miRNAs Այս բացահայտումների ինտեգրումը գենոմային, տրանսկրիպտոմիկ և/կամ պրոտեոմիկ տվյալների հետ ոչ միայն կուժեղացնի բջջային փոխազդեցությունների և հիվանդությունների մեր մեխանիկական ըմբռնումը, այլև կհանգեցնի նորությունների: miRNA հիմնված թերապիաներ՝ օգտագործելով miRNA-ն որպես ակտիմիրներ (օգտագործելով miRNA-ները որպես ակտիվացնողներ՝ փոխարինելու համար miRNAs որոնք մուտացիայի են ենթարկվել կամ ջնջվել են) և անտագոմիրներ (օգտագործելով miRNA-ները որպես հակառակորդներ, որտեղ առկա է նշված mRNA-ի աննորմալ վերկարգավորում) մարդկանց և կենդանիների տարածված և առաջացող հիվանդությունների համար:  

*** 

Սայլակ  

1. Clairea T, Lamarthée B, Anglicheau D. MicroRNAs. փոքր մոլեկուլներ, մեծ ազդեցություններ, Ընթացիկ կարծիքը օրգանների փոխպատվաստման վերաբերյալ. փետրվար 2021 – հատոր 26 – թողարկում 1 – էջ 10-16: DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. Ambros V. Կենդանիների միկրոՌՆԹ-ների գործառույթները. Բնություն. 2004, 431 (7006): 350–5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. Bartel DP. MicroRNAs. գենոմիկա, կենսագենեզ, մեխանիզմ և գործառույթ: Բջջ. 2004, 116 (2): 281–97: DOI: https://10.1016/S0092-8674(04)00045-5  

4. Jansson MD և Lund AH MicroRNA և քաղցկեղ: Մոլեկուլային ուռուցքաբանություն. 2012, 6 (6): 590-610: DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. Bhaskaran M, Mohan M. MicroRNAs. պատմություն, բիոգենեզ և դրանց զարգացող դերը կենդանիների զարգացման և հիվանդության մեջ: Անասնաբույժի պաթոլ. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. Rosalind C. Lee, Rhonda L. Feinbaum, Վիկտոր Ambros. C. elegans-ի հետերոխրոնիկ lin-4 գենը կոդավորում է փոքր ՌՆԹ-ները, որոնք ունեն հակազգայական կոմպլեմենտարություն lin-14-ին, Cell, Volume 75, Issue 5,1993, Pages 843-854, ISSN 0092-8674: DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. Պասկինելի Ա., Ռայնհարթ Բ., Սլաք Ֆ. et al. -ի հաջորդականության և ժամանակային արտահայտման պահպանում թող-7 հետերոխրոնիկ կարգավորող ՌՆԹ: բնություն 408, 86–89 (2000): DOI: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. Vasudevan S, Tong Y եւ Steitz JA. Անցում ռեպրեսիայից ակտիվացման. MicroRNA-ները կարող են կարգավորել թարգմանությունը: գիտություն  21 Դեկտեմբեր 2007. Հատ. 318, Թողարկում 5858, էջ 1931-1934 թթ. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. Bernstein E, Kim SY, Carmell MA, et al. Dicer-ը անհրաժեշտ է մկնիկի զարգացման համար: Նատ գենետ: 2003 թ. 35։215–217։ DOI: https://doi.org/10.1038/ng1253 

10. Kloosterman WP, Plasterk RH. ՄիկրոՌՆԹ-ների բազմազան գործառույթները կենդանիների զարգացման և հիվանդության մեջ: Dev Cell. 2006 թ. 11։441–450։ DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. Wienholds E, Koudijs MJ, van Eeden FJM, et al. ՄիկրոՌՆԹ արտադրող Dicer1 ֆերմենտը կարևոր է զեբրաձկան զարգացման համար: Նատ գենետ: 2003 թ. 35։217–218։ DOI: https://doi.org/10.1038/ng1251 

12. Haller O, Kochs G և Weber F. Ինտերֆերոնի արձագանքման միացում. Ինդուկցիա և ճնշում պաթոգեն վիրուսների կողմից: Վիրուսաբանություն. Volume 344, Issue 1, 2006, Pages 119-130, ISSN 0042-6822, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A. I տիպի ինտերֆերոններ վարակիչ հիվանդության մեջ: Nat Rev Immunol. 2015 Փետ;15 (2): 87-103. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. Apostolou, E., and Thanos, D. (2008): Վիրուսային վարակը առաջացնում է NF-kappa-B-ից կախված միջքրոմոսոմային ասոցիացիաներ, որոնք միջնորդում են մոնալելային IFN-b գենի արտահայտումը: Բջջ 134, 85–96. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. Սավան, Ռ. (2014). Ինտերֆերոնների և դրանց ազդանշանային ուղիների հետտրանսկրիպցիոն կարգավորումը. J. Interferon Cytokine Res. 34, 318–329։ DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. Zhang X, Chapat C et al. հակավիրուսային իմունիտետի հակավիրուսային իմունիտետի թարգմանական վերահսկում միկրոՌՆԹ-ի միջնորդավորված 4EHP սպիտակուցի միջոցով: Molecular Cell 81, 1–14 2021 թ. Հրատարակված՝ Փետրվարի 12, 2021. DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021. Ինտերֆերոն-β՝ COVID-19-ի բուժման համար. ենթամաշկային ներարկումն ավելի արդյունավետ: Գիտական ​​եվրոպ. Տեղադրվել է 12 թվականի փետրվարի 2021-ին: Հասանելի է առցանց՝ կայքում http://scientificeuropean.co.uk/interferon-β-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ Մուտք գործվել է 14 թվականի փետրվարի 2021-ին։  

***