Նիկոտինի տարբեր (դրական և բացասական) ազդեցությունները ուղեղի վրա

Նիկոտինն ունի նեյրոֆիզիոլոգիական էֆեկտների հսկայական տեսականի, որոնցից ոչ բոլորն են բացասական, չնայած նիկոտինի` որպես պարզունակորեն վնասակար նյութի մասին տարածված կարծիքին: Նիկոտինը ունի տարբեր պրոճանաչողական ազդեցություններ և նույնիսկ օգտագործվել է տրանսդերմալ թերապիայի մեջ՝ մեղմ ճանաչողական խանգարումների դեպքում ուշադրությունը, հիշողությունը և հոգեմետորական արագությունը բարելավելու համար։¹. Furthermore, nicotinic receptor agonists are being investigated for treatment in schizophrenia and Alzheimer հիվանդություն² ցույց տալով, որ մոլեկուլի ազդեցությունը բարդ է, ոչ թե սև ու սպիտակ, ինչպես նկարագրված է լրատվամիջոցներում:

Նիկոտինի is a central նյարդային համակարգը խթանող³ with positive and negative effects on the ուղեղ (the judgement of positive and negative defined by effects on վարքագիծ which are considered socially as productive to the wellbeing of individuals, with subjective positive effects representing increased wellbeing of individuals in society). Nicotine affects signalling of various neurotransmitters in the brain⁴, որը հիմնականում գործում է ացետիլխոլինի նյարդային հաղորդիչի նիկոտինային ընկալիչների միջոցով⁵ և դրա կախվածություն առաջացնող հատկությունները առաջանում են միջուկում դոֆամինի արտազատման խթանումից⁶ ուղեղի այն մասում, որը հայտնի է որպես բազալ նախաուղեղ, որը ստեղծում է հաճույքի (պարգևատրման) սուբյեկտիվ փորձ, որը թույլ է տալիս ստեղծել կախվածություն առաջացնող վարքագիծ:⁷ ինչպիսին է շղթայական ծխելը:

Նիկոտինը նիկոտինային ացետիլխոլինի (nACh) ընկալիչների ագոնիստ է, որոնք իոնոտրոպ են (ագոնիզմը հրահրում է որոշակի իոնային ուղիների բացում):⁸. Այս հոդվածը կբացառի նյարդամկանային հանգույցներում հայտնաբերված ընկալիչները: Ացետիլխոլինը ագոնիզացնում է ացետիլխոլինի երկու տեսակի ընկալիչները՝ նիկոտինային և մուսկարինային ընկալիչները, որոնք մետաբոտրոֆիկ են (ագոնիզմը առաջացնում է նյութափոխանակության մի շարք քայլեր)⁹. Ռեցեպտորների վրա դեղաբանական գործակալների ուժն ու արդյունավետությունը բազմագործոն է, ներառյալ կապող կապը, ագոնիստական ​​էֆեկտ առաջացնելու կարողությունը (օրինակ՝ գեների տրանսկրիպցիա հրահրելը), ազդեցությունը ընկալիչների վրա (որոշ ագոնիստներ կարող են առաջացնել ընկալիչների նվազակարգավորում), ընկալիչից տարանջատում և այլն։¹⁰. Նիկոտինի դեպքում այն ​​ընդհանուր առմամբ համարվում է առնվազն չափավոր ուժեղ nACh ընկալիչների ագոնիստ:¹¹քանի որ չնայած նիկոտինի և ացետիլխոլինի քիմիական կառուցվածքի հսկայական տարբերություններին, երկու մոլեկուլներն էլ պարունակում են ազոտի կատիոն (դրական լիցքավորված ազոտ) և ջրածնային կապերի ընդունող մեկ այլ շրջան։¹².

nACh ընկալիչը կազմված է 5 պոլիպեպտիդային ենթամիավորներից և մուտացիաները պոլիպեպտիդային շղթայի ստորաբաժանումներում, որոնք առաջացնում են nACh ընկալիչների սահմանափակ ագոնիզմ, կարող են առաջացնել տարբեր նյարդաբանական պաթոլոգիաներ, ինչպիսիք են էպիլեպսիան, մտավոր հետամնացությունը և ճանաչողական անբավարարությունը:¹³. Ալցհեյմերի հիվանդության դեպքում nACh ընկալիչները նվազեցված են¹⁴, ընթացիկ ծխողները կապված են Պարկինսոնի հիվանդության 60%-ով նվազեցված ռիսկի հետ¹⁵Ալցհեյմերի հիվանդության բուժման համար օգտագործվում են ուղեղում nACh ագոնիզմը մեծացնող դեղամիջոցներ¹⁶ (Ներկայումս մշակվում են nACh ագոնիստներ Ալցհեյմերի բուժման համար¹⁷) և այն փաստը, որ նիկոտինը ճանաչողական ֆունկցիայի ուժեղացուցիչ է ցածր և չափավոր չափաբաժիններով¹⁸ ընդգծում է nACh ընկալիչների ագոնիզմի կարևորությունը օպտիմալ ճանաչողական ֆունկցիայի համար:

Ծխելու հետ կապված առողջության հետ կապված առաջնային մտահոգությունները քաղցկեղն ու սրտի հիվանդություններն են¹⁹. Այնուամենայնիվ, ծխելու ռիսկերը չպետք է լինեն նույնը, ինչ առանց ծխախոտի նիկոտին ընդունելու ռիսկերը, օրինակ՝ նիկոտինային հեղուկի գոլորշիացման կամ նիկոտինային մաստակ ծամելու միջոցով: Նիկոտինի սպառման սրտանոթային թունավորությունը զգալիորեն ցածր է, քան ծխախոտը²⁰. Նիկոտինի կարճաժամկետ և երկարատև օգտագործումը չի արագացնում զարկերակային ափսեի կուտակումը²⁰ բայց դեռևս կարող է վտանգ լինել նիկոտինի անոթակծկիչ ազդեցության պատճառով²⁰. Ավելին, փորձարկվել է նիկոտինի գենոտոքսիկությունը (հետևաբար՝ քաղցկեղածինությունը): Նիկոտինի գենոտոքսիկությունը գնահատող որոշ անալիզներ ցույց են տալիս պոտենցիալ քաղցկեղածինություն քրոմոսոմային շեղումների և քույր քրոմատիդների փոխանակման միջոցով նիկոտինի կոնցենտրացիաներում միայն 2-3 անգամ ավելի բարձր, քան ծխողների շիճուկում նիկոտինի կոնցենտրացիաները:²¹. Այնուամենայնիվ, մարդու լիմֆոցիտների վրա նիկոտինի ազդեցության ուսումնասիրությունը որևէ ազդեցություն ցույց չի տվել²¹ բայց սա կարող է անոմալի լինել՝ հաշվի առնելով նիկոտինի կողմից առաջացած ԴՆԹ-ի վնասի նվազումը, երբ այն ինկուբացվում է nACh ընկալիչների հակառակորդների հետ։²¹ ենթադրելով, որ նիկոտինի կողմից օքսիդատիվ սթրեսի առաջացումը կարող է կախված լինել բուն nACh ընկալիչի ակտիվացումից²¹.

Նիկոտինի երկարատև օգտագործումը կարող է առաջացնել nACh ընկալիչների դեզենսիտիզացիա²² քանի որ էնդոգեն ացետիլխոլինը կարող է մետաբոլիզացվել ացետիլխոլինէսթերազ ֆերմենտի միջոցով, մինչդեռ նիկոտինը չի կարող, հետևաբար հանգեցնում է ընկալիչների երկարատև կապի:²². Այն մկների մոտ, ովքեր ենթարկվել են նիկոտին պարունակող գոլորշու ազդեցությանը 6 ամիս, ճակատային ծառի կեղևում (FC) դոֆամինի պարունակությունը զգալիորեն աճել է, մինչդեռ դոպամինի պարունակությունը շերտավոր հատվածում (STR) զգալիորեն նվազել է:²³. Սերոտոնինի կոնցենտրացիայի վրա էական ազդեցություն չի եղել²³. Գլուտամատը (գրգռիչ նեյրոհաղորդիչ) չափավոր ավելացել է ինչպես FC-ում, այնպես էլ STR-ում և GABA-ում (արգելակող նյարդային հաղորդիչը չափավոր նվազում է երկուսի մոտ էլ.²³. Քանի որ GABA-ն արգելակում է դոֆամինի արտազատումը, մինչդեռ գլուտամատը ուժեղացնում է այն²³Մեզոլիմբիական ճանապարհի զգալի դոպամիներգիկ ակտիվացում²⁴ (կապված է պարգևի և վարքի հետ²⁵) և նիկոտինի ազատող ազդեցությունը էնդոգեն օփիոիդների վրա²⁶ կարող է բացատրել նիկոտինի բարձր կախվածությունը և կախվածություն առաջացնող վարքագծի զարգացումը: Վերջապես, դոֆամինի և nACh ընկալիչների ակտիվացման աճը կարող է բացատրել նիկոտինի բարելավումները շարժիչային արձագանքում կենտրոնացված և կայուն ուշադրության և ճանաչման հիշողության թեստերում:²⁷.

***

Հիշատակում:

1. Newhouse P., Kellar, K., et al 2012. Նիկոտինային բուժում մեղմ ճանաչողական խանգարման. 6-ամսյա կրկնակի կույր փորձնական կլինիկական փորձարկում: Նյարդաբանություն. 2012 հունվարի 10; 78 (2): 91–101. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Woodruff-Pak DS. և Gould TJ., 2002. Նյարդային նիկոտինային ացետիլխոլինի ընկալիչներ. ներգրավվածություն Ալցհեյմերի հիվանդության և շիզոֆրենիայի մեջ: Վարքագծային և ճանաչողական նյարդաբանության ակնարկներ. Ծավալ՝ 1 թողարկում՝ 1, էջ(ներ)՝ 5-20 Թողարկում՝ 1 մարտի, 2002թ. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [Ինտերնետ]: Bethesda (MD). Բժշկության ազգային գրադարան (ԱՄՆ), Կենսատեխնոլոգիայի տեղեկատվության ազգային կենտրոն; 2004-. PubChem Compound Summary for CID 89594, Nicotine; [մեջբերված 2021 թվականի մայիսի 8-ին]: Հասանելի է. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Ծխելու և դեպրեսիայի միջև կապի կենսաբանական ասպեկտները: Harv Rev հոգեբուժություն. 2000 Սեպտ; 8 (3): 99-110: PMID՝ 10973935. Հասանելի է առցանց՝ հասցեով https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Benowitz NL (2009). Նիկոտինի ֆարմակոլոգիա՝ կախվածություն, ծխելու հետևանքով առաջացած հիվանդություններ և թերապևտիկ միջոցներ: Դեղագիտության և թունաբանության տարեկան վերանայում, 49, 57-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Fu Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM: Համակարգային նիկոտինը խթանում է դոֆամինի արտազատումը միջուկում. N-մեթիլ-D-ասպարտատ ընկալիչների դերի վերագնահատում փորային տեգմենտային տարածքում: J Pharmacol Exp Ther. 2000 օգոստոսի; 294 (2): 458-65: PMID՝ 10900219: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Di Chiara, G., Bassareo, V., Fenu, S., De Luca, MA, Spina, L., Cadoni, C., Acquas, E., Carboni, E., Valentini, V., & Lecca, D. (2004): Դոպամին և թմրամոլություն. միջուկի կեղևի միացում: Neuropharmacology, 47 Լրացուցիչ 1, 227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Albuquerque, EX, Pereira, EF, Alkondon, M., & Rogers, SW (2009): Կաթնասունների նիկոտինային ացետիլխոլինի ընկալիչները. կառուցվածքից մինչև գործառույթ: Ֆիզիոլոգիական ակնարկներ, 89(1), 73-120: https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Chang and Neumann, 1980. Ացետիլխոլինի ընկալիչ: Molecular Aspects of Bioelectricity, 1980. Հասանելի է առցանց՝ հասցեով https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor Մուտք գործվել է 07 թվականի մայիսի 2021-ին։   

10. Քելլի Ա Բերգ, Ուիլյամ Պ Քլարկ, Դեղագիտության իմաստավորում. հակադարձ ագոնիզմ և ֆունկցիոնալ ընտրողականություն, Նյարդահոգեբուժական նյութերի միջազգային հանդես, Volume 21, Issue 10, Հոկտեմբեր 2018, էջեր 962-977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Rang & Dale's Pharmacology, International Edition Rang, Համֆրի Պ. Դեյլ, Մորին Մ. Ռիթեր, Ջեյմս Մ. Ծաղիկ, Ռոդ Ջ. Հենդերսոն, Գրեմ 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Dani JA (2015). Նեյրոնային նիկոտինային ացետիլխոլինի ընկալիչի կառուցվածքը և գործառույթը և արձագանքը նիկոտինին: Նեյրոբիոլոգիայի միջազգային ակնարկ, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. Նիկոտինային ացետիլխոլինային ընկալիչների մուտացիաներ: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al., խմբագիրներ: Յասպերի էպիլեպսիայի հիմնական մեխանիզմները [Ինտերնետ]. 4-րդ հրատարակություն. Bethesda (MD). Կենսատեխնոլոգիայի տեղեկատվության ազգային կենտրոն (ԱՄՆ); 2012. Հասանելի է: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Narahashi, T., Marszalec, W., Moriguchi, S., Yeh, JZ, & Zhao, X. (2003): Ալցհեյմերի դեղամիջոցների գործողության եզակի մեխանիզմ ուղեղի նիկոտինային ացետիլխոլինի ընկալիչների և NMDA ընկալիչների վրա: Life Sciences, 74(2-3), 281-291: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Mappin-Kasirer B., Pan H., et al 2020. Ծխախոտի ծխելը և Պարկինսոնի հիվանդության վտանգը. Բրիտանացի 65 տղամարդ բժիշկների 30,000-ամյա հետազոտություն: Նյարդաբանություն. Հատ. 94 թիվ 20 e2132e2138. PubMed՝ 32371450. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Ferreira-Vieira, TH, Guimaraes, IM, Silva, FR, & Ribeiro, FM (2016): Ալցհեյմերի հիվանդություն. Խոլիներգիկ համակարգի թիրախավորում: Ընթացիկ նյարդաֆարմակոլոգիա, 14(1), 101-115: https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994) Նիկոտինային ագոնիստների զարգացում Ալցհեյմերի հիվանդության բուժման համար: In: Giacobini E., Becker RE (eds) Alzheimer Disease. Ալցհեյմերի հիվանդության թերապիայի առաջընթացը: Birkhäuser Բոստոն. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Valentine, G., & Sofuoglu, M. (2018): Նիկոտինի ճանաչողական ազդեցությունները. վերջին առաջընթացը. Ընթացիկ նյարդաֆարմակոլոգիա, 16(4), 403-414: https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. CDC 2021. Ծխախոտի ծխելու առողջության հետևանքները. Հասանելի է առցանց՝ հասցեով https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm Մուտք գործվել է 07 թվականի մայիսի 2021-ին։  

20. Benowitz, NL, & Burbank, AD (2016): Նիկոտինի սրտանոթային թունավորությունը. հետևանքներ էլեկտրոնային ծխախոտի օգտագործման համար. Սրտանոթային բժշկության միտումները, 26(6), 515-523: https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Sanner, T., & Grimsrud, TK (2015): Նիկոտին. քաղցկեղածինություն և ազդեցություն քաղցկեղի բուժմանը արձագանքելու վրա. Սահմանները ուռուցքաբանության մեջ, 5, 196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Dani JA (2015). Նեյրոնային նիկոտինային ացետիլխոլինի ընկալիչի կառուցվածքը և գործառույթը և արձագանքը նիկոտինին: Նեյրոբիոլոգիայի միջազգային ակնարկ, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Ալասմարի Ֆ., Ալեքսանդր ԼԵԿ., et al 2019. Նիկոտին պարունակող էլեկտրոնային ծխախոտի գոլորշիների քրոնիկական ինհալացիայի ազդեցությունը C57BL/6 մկների ճակատային կեղևի և շերտավոր նեյրոհաղորդիչների վրա: Ճակատ. Pharmacol., 12 օգոստոսի 2019 թ. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Clarke PB (1990): Մեզոլիմբիկ դոֆամինի ակտիվացում՝ նիկոտինի ամրապնդման բանալին: Ciba հիմնադրամի սիմպոզիում, 152, 153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. Mesolimbic Pathway. Հասանելի է առցանց՝ հասցեով https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway Մուտք գործվել է 07 թվականի մայիսի 2021-ին։  

26. Hadjiconstantinou M. and Neff N., 2011. Նիկոտին և էնդոգեն օփիոիդներ. Նեյրոքիմիական և դեղաբանական ապացույցներ: Նեյրոֆարմակոլոգիա. Հատոր 60, համարներ 7–8, հունիս 2011, էջ 1209-1220։ DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ernst M., Matochik J., et al 2001: Նիկոտինի ազդեցությունը ուղեղի ակտիվացման վրա աշխատանքային հիշողության առաջադրանքի կատարման ժամանակ: Գիտությունների ազգային ակադեմիայի գիտական ​​տեղեկագիր Apr 2001, 98 (8) 4728-4733; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***