2-Դեզօքսի-Դ-Գլյուկոզա (2-DG)՝ հակաCOVID-19-ի դեմ պոտենցիալ պիտանի դեղամիջոց

2-Դեզօքսի-D-Գլյուկոզա (2-DG)՝ գլյուկոզայի անալոգը, որն արգելակում է գլիկոլիզը, վերջերս ստացել է Արտակարգ իրավիճակների օգտագործման թույլտվություն (EUA) Հնդկաստանում՝ միջինից մինչև ծանր ծանրության COVID-19 հիվանդների բուժման համար: Մոլեկուլը լայնորեն ուսումնասիրվել և օգտագործվել է կլինիկական փորձարկումներում՝ իր մրջնաքաղցկեղային հատկությունների համար: Որպես հակաքաղցկեղային միջոց օգտագործելուց բացի, 2-DG-ն ունի նաև հակաբորբոքային հատկություններ: Ենթադրվեց, որ 2-DG-ը կարող է օգտագործվել SARS CoV-2 վիրուսով առաջացած թոքերի ծանր բորբոքման բուժման համար՝ հիմնվելով PET սկանավորման տվյալների վրա՝ 18FDG-ի (ռադիոհետախուզական 2-DG անալոգի) կուտակման վերաբերյալ COVID-19 հիվանդների բորբոքված թոքերում: Վերջերս հնդկական կարգավորիչի կողմից տրվել է արտակարգ իրավիճակների օգտագործման թույլտվություն՝ հիմնված 2-րդ փուլի փորձարկման վրա (տվյալներն անհասանելի են հանրային տիրույթում): 2-DG-ի օգտագործումը նշանակալի հետևանքներ ունի հակաCOVID-19 դեղամիջոցների հասանելիության բարելավման առումով ռեսուրսների սահմանափակ կարգավորումների համար, հատկապես հաշվի առնելով այն փաստը, որ պատվաստանյութերը և հակավիրուսային դեղամիջոցները դժվար թե հասանելի լինեն՝ բարձր գնի և մատակարարման սահմանափակումների պատճառով: շատ շուտով աշխարհի բնակչության մեծ մասը: 

Գլյուկոզայի մոլեկուլը բնության կողմից ընտրվել է որպես էներգիայի հիմնական աղբյուր գրեթե բոլոր կենդանի բջիջների համար անհիշելի ժամանակներից և պարունակում է բջիջների աճի և բազմացման համար անհրաժեշտ տարրեր: Այս բոլոր կենդանի բջիջները ենթարկվում են գլյուկոզայի նյութափոխանակության (գլիկոլիզ), որն ուժեղանում է այնպիսի հիվանդությունների դեպքում, ինչպիսիք են քաղցկեղը, վիրուսային վարակը, տարիքային հիվանդությունները, նեյրոնային հիվանդությունները, ինչպիսիք են էպիլեպսիան և այլն: Սա տեղին է դարձնում գլյուկոզայի անալոգը, որը հայտնի է որպես 2-դեօքսի-D-գլյուկոզա (2-DG) որպես միջամտող մոլեկուլ՝ արգելափակելու գլյուկոզայի նյութափոխանակությունը:  

2-DG-ն շրջում է վերջին 6 տասնամյակների ընթացքում: 1958-60 թվականներին կատարված հետազոտությունները ցույց են տվել, որ 2-DG-ն արգելակող ազդեցություն ունի ոչ միայն գլիկոլիզի վրա¹ և մկների պինդ և փոխպատվաստվող ուռուցքների վրա² բայց բարենպաստ ազդեցություն ունեցավ նաև քաղցկեղով հիվանդների վրա³. Այդ ժամանակից ի վեր բազմաթիվ հետազոտություններ են իրականացվել՝ օգտագործելով 2-DG՝ քաղցկեղի և ուռուցքի առաջացման կանխարգելման համար:^4-7, ներառյալ բազմաթիվ կլինիկական փորձարկումներ: Այնուամենայնիվ, 2-DG մոլեկուլը չի ​​տեսել օրվա լույսը կարգավորող մարմինների կողմից հաստատված դեղամիջոց դառնալու առումով: 

2-DG-ն ոչ միայն արգելակում է գլիկոլիզը՝ որպես գլյուկոզայի անալոգ, այլ նաև գործում է մանոզի անալոգով՝ միջամտելով N-կապակցված գլիկոզիլացմանը: Սա հանգեցնում է սպիտակուցների սխալ ծալման, ինչը հանգեցնում է ԷՌ սթրեսի: Սա թույլ է տալիս 2-DG-ն օգտագործել նորմոքսիկ, ինչպես նաև հիպոքսիկ պայմաններում աճող քաղցկեղների դեմ⁸. Բացի այդ, ցույց է տրվել, որ 2-DG-ն առաջացնում է աուտոֆագիա և ապոպտոզ տարբեր ուռուցքային բջիջների տեսակներում:^{9, 10}. 2-DG-ն նաև դեր է խաղում վիրուսների վերարտադրության արգելակման գործում Կապոսիի սարկոմայի հետ կապված հերպեսի վիրուսի (KSHV) դեպքում՝ խանգարելով գենոմի վերարտադրությանը և կանխելով վիրուսի արտադրությունը:⁷. Ինչ վերաբերում է իր հակաքաղցկեղային դերին, ապա 2-DG-ն արգելակում է անգիոգենեզը, ինչպես նաև մետաստազները: Հետաքրքիր է, որ 2-DG-ն կարևոր դեր է խաղում իմունային համակարգի ակտիվացման գործում: Քանի որ գլիկոզիլացումը կարևոր դեր է խաղում իմունային համակարգի կողմից անտիգենների ճանաչման գործում և այն փաստը, որ 2-DG-ն արգելակում է N-կապակցված գլիկոզիլացումը, այն կարող է փոփոխել ուռուցքային բջիջների հակագենիկությունը: Ցույց է տրվել, որ 2-DG-ն ուժեղացնում է էտոպոզիդով առաջացած հակաուռուցքային արձագանքը՝ ավելացնելով CD8 ցիտոտոքսիկ T բջիջների հավաքագրումը ուռուցքային տեղամասերում:^{11, 12}. 2-DG-ն նաև նվազեցրեց LPS-ով պայմանավորված օքսիդատիվ սթրեսը և թոքերի մազանոթների վնասը, ինչպես նաև նվազեցրեց բորբոքային ցիտոկինները¹³. Կատարվել են մի շարք կլինիկական փորձարկումներ՝ օգտագործելով 2-DG որպես հակաքաղցկեղային միջոց միայնակ և այլ դեղամիջոցների հետ համատեղ, և անվտանգ դոզան կրճատվել է մինչև 63 մգ/կգ: Այս չափաբաժնից դուրս, սրտի կողմնակի ազդեցությունները նկատվել են, ինչպիսիք են QT երկարացումը: Նկատվել է, որ շարունակական ներերակային ինֆուզիոն ավելի լավ արդյունքներ է տվել արդյունավետության առումով և ավելի քիչ կողմնակի ազդեցություններ՝ համեմատած բանավոր տրվող 2-DG-ի հետ: 

2-DG-ի հատկությունը՝ արգելակելու գլիկոլիզը և հետագայում վիրուսի վերարտադրությունը, ինչպես նշվեց վերևում, զուգորդված այն փաստի հետ, որ թոքերի իմունային բջիջները (մոնոցիտներ և մակրոֆագեր) դառնում են բարձր գլիկոլիտիկ COVID-19 հիվանդության ժամանակ։^{14, 15}, օգտագործվել է մի քանի խմբերի կողմից՝ SARS CoV-2-ի վերարտադրության դեմ պայքարելու համար՝ որպես ցածր դոզան ճառագայթային թերապիայի օժանդակ միջոց։¹⁶ կամ 2-DG ինքնուրույն^{17, 18}. Միայն 2-DG-ն օգտագործվել է երկու կլինիկական փորձարկումների ժամանակ^{17, 18}, հովանավորվել է Դոկտոր Ռեդի լաբորատորիաների և INMAS, DRDO, Նյու Դելի: 2-DG-ն ընտրվել է փորձարկումների համար՝ հիմնվելով SARS CoV-2-ի նկատմամբ in vitro արգելակման ներուժի վրա: Փորձարկումներից մեկը եղել է II փուլի փորձարկումները, որոնցում 63 մգ/կգ/օր ընդհանուր դոզան (45 մգ/կգ/օր առավոտյան և 18 մգ/կգ/օր երեկոյան) տրվել է բանավոր՝ ընդհանուր 28 օրվա ընթացքում մինչև 110: առարկաներ¹⁷. Օգտագործելով ռադիոհետագծող սարք՝ 18FDG (ֆլուդեօքսիգլյուկոզա) PET-ով (պոզիտրոնային արտանետումների տոմոգրաֆիա) ցույց տվեց ռադիոպիտակավորված 18FDG-ի կուտակում COVID-19-ով տուժած հիվանդների բորբոքված թոքերում։ Սա կարող է պայմանավորված լինել SARS CoV-2 վարակի պատճառով թոքերի մեջ նկատվող բարձր նյութափոխանակության ակտիվությամբ, և 2-DG-ի արտոնյալ կուտակումը կարող է հանգեցնել գլիկոլիզի արգելակմանը, որն իր հերթին կարող է հանգեցնել վիրուսի վերարտադրության արգելակմանը: Այս ուսումնասիրությունն ավարտվել է 2020 թվականի սեպտեմբերին: Մեկ այլ III փուլի փորձարկումը սկսվել է 2021 թվականի հունվարին, որտեղ 90 մգ/կգ/օր դոզան (45 մգ/կգ/օր առավոտյան և 45 մգ/կգ/օր երեկոյան) կտրվի բանավոր: ընդհանուր 10 օր 220 առարկայի համար¹⁸. Ակնկալվում է, որ այս դատավարությունը կավարտվի մինչև 2021 թվականի սեպտեմբեր: 

Այնուամենայնիվ, 2-DG-ի օգտագործումը հնդկական կարգավորիչի կողմից ստացել է արտակարգ իրավիճակների օգտագործման թույլտվություն՝ չափավոր և ծանր COVID-19 հիվանդների դեպքում օգտագործելու համար: Եթե ​​կլինիկական փորձարկումները բավարարում են անվտանգության և արդյունավետության նվազագույն պահանջվող մակարդակները, ապա 2-DG-ն կարող է հաստատվել որպես միջին և ծանր COVID-19 հիվանդների համար օգտագործվող դեղամիջոց: 

Արդյո՞ք 2-DG-ն, որը հաստատվել է որպես դեղամիջոց, կարող է փոխարինել հակավիրուսային դեղամիջոցներին, որոնք վերջերս օգտագործվում են Covid-19? Կարող է, թե ոչ, քանի որ հակավիրուսային դեղամիջոցները հատուկ են վիրուսին, որը նվազագույն ազդեցություն ունի այլապես առողջ բջիջների վրա: Մյուս կողմից, 2-DG-ն կարող է փոքր ազդեցություն ունենալ առողջ բջիջների վրա՝ իր գործողության եղանակի շնորհիվ: Այնուամենայնիվ, 2-DG-ն ավելի ծախսարդյունավետ է, քան հակավիրուսային դեղամիջոցները: Սա նշանակալի հետևանքներ ունի հակաCOVID-19 դեղամիջոցների հասանելիության բարելավման առումով ռեսուրսների սահմանափակ կարգավորումների համար, հատկապես հաշվի առնելով այն փաստը, որ պատվաստանյութեր և հակավիրուսային Դեղամիջոցները դժվար թե հասանելի լինեն՝ շատ շուտով աշխարհի բնակչության մեծ մասի համար բարձր գնի և մատակարարման սահմանափակումների պատճառով: 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Հիշատակում:  

1. Nirenberg MW և Hogg J F. Անաէրոբ գլիկոլիզի արգելակումը Էրլիխում ասցիտում է ուռուցքային բջիջները 2-դեօքսի-D-գլյուկոզայի միջոցով: Cancer Res. 1958 Jun; 18 (5): 518-21. PMID՝ 13547043: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Գլյուկոզայի անալոգների ազդեցությունը (2-Դեզօքսի-D-գլյուկոզա, 2-Դեզօքսի-D-գալակտոզա) փորձարարական ուռուցքների վրա: J. Natl. Քաղցկեղի ինստ. 24 (2), 267-281, (1960): DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J և Burk D. Որոշակի մետաբոլիկ և դեղաբանական ազդեցություններ քաղցկեղով հիվանդների մոտ, որոնց տրվել է 2-դեօքսի-D-գլյուկոզա: J. Natl. Քաղցկեղի ինստ. 21, 485–494, (1958)։ https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V և Menon M. 2-դեօքսի-D-գլյուկոզայի ազդեցությունը գլիկոլիզի, տարածման կինետիկայի և մարդու քաղցկեղի բջիջների ճառագայթային արձագանքի վրա: Միջ. Ջ.Ռադիատ. Օնկոլ. Բիոլ. Ֆիզ. 11, 943–950, (1985)։ https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. Առնետների ֆիբրոսարկոմայի հաստատված աճի արգելակում գլյուկոզայի հակառակորդ 2-դեօքսի-D-գլյուկոզայի կողմից: Վիրաբուժություն. 1987 օգոստոսի; 102 (2): 380-5. PMID՝ 3039679: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. 2-դեօքսիգլյուկոզայի ազդեցությունը թմրամիջոցների նկատմամբ զգայուն և դեղակայուն մարդու կրծքագեղձի քաղցկեղի բջիջների վրա. նյութափոխանակության թունավորության և մագնիսական ռեզոնանսային սպեկտրոսկոպիայի ուսումնասիրություններ: Cancer Res. 1990 փետրվարի 1; 50 (3): 544-51: PMID՝ 2297696: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Բջջային ցիկլի ավելի մեծ արգելակում և ցիտոտոքսիկություն, որն առաջացել է 2-դեօքսի-D-գլյուկոզայով ուռուցքային բջիջներում, որոնք բուժվում են հիպոքսիկ և աերոբիկ պայմաններում: Cancer Chemother Pharmacol 53, 116–122 (2004): https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Քուրթօղլու Մ, Lampidis T J. 2-deoxy-D-glucose-ի հրաշալիքները: IUBMB Life. 66 (2), 110-121, (2014): DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. 2-դեօքսի-D-գլյուկոզայի գնահատումը որպես քիմիաթերապևտիկ նյութ. բջջային մահվան մեխանիզմ: Br J Cancer 87, 805–812 (2002): https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Քուրթօղլու Մ, Գաո Ն, Շանգ Ջ, Մահեր Ջ.Ս., Լեհրման Մ.Ա. և այլք: Նորմոքսիայի պայմաններում 2-դեօքսի-D-գլյուկոզը առաջացնում է բջիջների մահ ընտրված ուռուցքային տիպերում ոչ թե գլիկոլիզը արգելակելով, այլ խանգարելով N-կապակցված գլիկոզիլացմանը: Մոլ. Քաղցկեղ Թեր. 6, 3049–3058, (2007): DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. Գլիկոլիզի արգելակման համակցումը քիմիաթերապիայի հետ հանգեցնում է հակաուռուցքային իմունային պատասխանի: Պրոց. Նատլ. ակադ. Գիտ. ԱՄՆ 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. 2-Դեզօքսի-d-գլյուկոզայի (2-DG) ազդեցության բնութագրում իմունային համակարգի վրա  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deoxy-D-Glucose-(2-DG) Կանխում է պաթոգենով պայմանավորված սուր բորբոքումը և հարակից թունավորությունը: Նորարարություն ծերացման մեջ, 4 (1), 885, (2020): DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A և Azizi Z. Գլյուկոզայի նյութափոխանակության թիրախավորում COVID-19-ի բուժման համար: Sig Տրանսդուկտիվ թիրախ Ther 6, 112 (2021): https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Կոդո Ա., et al 2020. Գլյուկոզայի բարձր մակարդակները նպաստում են SARS-CoV-2 վարակի և մոնոցիտների արձագանքին HIF-1α/գլիկոլիզից կախված առանցքի միջոցով: Բջջային նյութափոխանակություն. 32(3), ԹՈՂԱՐԿՈՒՄ 3, 437-446, (2020): https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Վերմա Ա et al. Պոլիֆարմակոլոգիական օժանդակ 2-դեօքսի-D-գլյուկոզայի համակցված մոտեցում ցածր չափաբաժինով ճառագայթային թերապիայի հետ՝ COVID-19-ի կառավարման մեջ ցիտոկինային փոթորիկը ճնշելու համար: (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Կլինիկական փորձարկումների ռեեստր 2021. Փուլ II ուսումնասիրություն՝ գնահատելու 2-Դեզօքսի-D-գլյուկոզայի անվտանգությունն ու արդյունավետությունը COVID-19 հիվանդների մոտ (CTRI/2020/06/025664): Հասանելի է առցանց՝ հասցեով http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Կլինիկական փորձարկումների գրանցամատյան 2021. Պատահական, երկու բուժման խմբերի կլինիկական հետազոտություն՝ գնահատելու հետազոտական ​​դեղամիջոցի 2-Դեզօքսի-D-Գլյուկոզայի արդյունավետությունն ու անվտանգությունը SOC-ով, համեմատած միայն SOC-ի՝ միջին և ծանր COVID-19 հիվանդների բուժման ժամանակ: (CTRI/2021/01/030231): Հասանելի է առցանց՝ հասցեով http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***