Չծնված երեխաների գենետիկական պայմանների շտկում

Հետազոտությունը խոստանում է բուժել գենետիկ հիվանդությունները կաթնասունների մոտ պտղի զարգացման ընթացքում հղիության առաջին երեք ամիսներին

A ծագումնաբանական խանգարումը պայման կամ հիվանդություն է, որն առաջանում է գենում մարդու ԴՆԹ-ի աննորմալ փոփոխություններով կամ մուտացիաներով: Մեր ԴՆԹ - ապահովում է անհրաժեշտ կոդը սպիտակուցներ պատրաստելու համար, որոնք այնուհետև կատարում են մեր օրգանիզմի գործառույթների մեծ մասը: Նույնիսկ եթե մեր ԴՆԹ-ի մի հատված ինչ-որ կերպ փոխվում է, դրա հետ կապված սպիտակուցն այլևս չի կարող իրականացնել իր բնականոն գործառույթը: Կախված նրանից, թե որտեղ է տեղի ունենում այս փոփոխությունը, այն կարող է ունենալ մի փոքր ազդեցություն, կամ ոչ մի ազդեցություն, կամ այն ​​կարող է այնքան փոփոխել բջիջները, որ այն կարող է հանգեցնել ծագումնաբանական խանգարում կամ հիվանդություն. Նման փոփոխություններն առաջանում են աճի ընթացքում ԴՆԹ-ի վերարտադրության (կրկնօրինակման) սխալների կամ շրջակա միջավայրի գործոնների, ապրելակերպի, ծխելու և ճառագայթման ազդեցության պատճառով: Նման խանգարումները փոխանցվում են սերունդներին և սկսում են առաջանալ, երբ երեխան զարգանում է մոր արգանդում և, հետևաբար, կոչվում են «ծննդաբերական արատներ»:

Ծննդաբերական արատները կարող են լինել աննշան կամ ծայրահեղ ծանր և կարող են ազդել արտաքին տեսքի, օրգանի աշխատանքի և ֆիզիկական կամ մտավոր զարգացման որոշ ասպեկտների վրա: Տարեկան միլիոնավոր երեխաներ ծնվում են լուրջ ծագումնաբանական պայմանները. Այս թերությունները կարող են հայտնաբերվել հղիության ընթացքում, քանի որ դրանք ակնհայտ են հղիության առաջին երեք ամիսների ընթացքում, երբ օրգանները դեռ ձևավորվում են: Բացահայտման համար հասանելի է ամնիոցենտեզ կոչվող տեխնիկան ծագումնաբանական պտղի անոմալիաները՝ արգանդից արդյունահանվող ամնիոտիկ հեղուկի փորձարկման միջոցով: Այնուամենայնիվ, նույնիսկ ամնիոցենտեզի դեպքում դրանց բուժումը հնարավոր չէ, քանի որ մինչ երեխայի ծնունդը որևէ ուղղում կատարելու տարբերակներ չկան: Որոշ արատներ անվնաս են և չեն պահանջում միջամտություն, բայց որոշները կարող են լուրջ բնույթ ունենալ և կարող են պահանջել երկարատև բուժում կամ նույնիսկ մահացու լինել նորածնի համար: Որոշ թերություններ կարող են շտկվել երեխայի ծնվելուց անմիջապես հետո, օրինակ՝ մեկ շաբաթվա ընթացքում, բայց հիմնականում բուժման համար շատ ուշ է:

Բուժական ծագումնաբանական վիճակը չծնված երեխայի մոտ

Առաջին անգամ գեների խմբագրման հեղափոխական տեխնիկան օգտագործվել է բուժելու համար.ծագումնաբանական Մկների մոտ արգանդում պտղի զարգացման ընթացքում խանգարումը՝ Քարնեգի Մելլոն համալսարանի և Յեյլի համալսարանի հետազոտողների ուսումնասիրության մեջ: Հայտնի է, որ սաղմի վաղ զարգացման ընթացքում (հղիության առաջին երեք ամիսների ընթացքում) կան բազմաթիվ ցողունային բջիջներ (չտարբերակված բջիջների տեսակ, որը կարող է դառնալ ցանկացած տեսակի բջիջ հասունացման ժամանակ), որոնք բաժանվում են արագ տեմպերով: Սա այն ժամանակի համապատասխան կետն է, որտեղ ա ծագումնաբանական մուտացիան, եթե ուղղվի, կնվազեցնի մուտացիայի ազդեցությունը սաղմից պտղի զարգացման վրա: Շանսեր կան, որ ծանր ծագումնաբանական վիճակը կարող է նույնիսկ բուժվել, և երեխան ծնվել է առանց չնախատեսված բնածին արատների:

Այս ուսումնասիրության մեջ հրապարակված Բնություն Communications Հետազոտողները օգտագործել են պեպտիդային նուկլեինաթթվի վրա հիմնված գեների խմբագրման տեխնիկա: Այս տեխնիկան նախկինում օգտագործվել է բետա թալասեմիայի բուժման համար. ա ծագումնաբանական Արյան խանգարում, որի դեպքում արյան մեջ արտադրվող հեմոգլոբինը (HB) զգալիորեն նվազում է, որն այնուհետև ազդում է մարմնի տարբեր մասեր թթվածնի նորմալ մատակարարման վրա՝ հանգեցնելով ծանր աննորմալ հետևանքների: Այս տեխնիկայում ստեղծվել են եզակի սինթետիկ մոլեկուլներ՝ պեպտիդային նուկլեինաթթուներ (PNAs) (պատրաստված են ԴՆԹ-ի և ՌՆԹ-ի հետ սինթետիկ սպիտակուցի ողնաշարի համակցությունից): Այնուհետև օգտագործվեց նանոմասնիկ այս PNA մոլեկուլները «առողջ և նորմալ» դոնոր ԴՆԹ-ի հետ տեղափոխելու համար ծագումնաբանական մուտացիա. PNA-ի և ԴՆԹ-ի համալիրը նույնականացնում է նշանակված մուտացիան տեղամասում, այնուհետև PNA մոլեկուլը կապում և անջատում է մուտացված կամ անսարք ԴՆԹ-ի կրկնակի պարույրը: Վերջապես, դոնոր ԴՆԹ-ն կապվում է մուտացիայի ենթարկված ԴՆԹ-ի հետ և ավտոմատացնում է ԴՆԹ-ի սխալը շտկելու մեխանիզմը: Այս հետազոտության հիմնական նշանակությունն այն է, որ այն արվել է պտղի մեջ, հետևաբար հետազոտողները ստիպված են եղել օգտագործել ամնիոցենտեզի անալոգային մեթոդ, որտեղ նրանք մտցրել են PNA համալիրը հղի մկների ամնիոտիկ պարկի մեջ (ամնիոտիկ հեղուկ), որոնց պտուղները կրում են գեն մուտացիա, որն առաջացնում է բետա թալասեմիա: PNA-ի մեկ ներարկումից հետո մուտացիաների 6 տոկոսը շտկվել է: Այս մկների մոտ հիվանդության ախտանիշները բարելավվել են, այսինքն՝ հեմոգլոբինի մակարդակը նորմալ միջակայքում էր, ինչը կարելի է մեկնաբանել որպես մկների «բուժված» վիճակը: Նրանք նաև ցույց են տվել գոյատևման աճ: Այս ներարկումը շատ սահմանափակ միջակայքում էր, սակայն հետազոտողները հուսով են, որ հաջողության նույնիսկ ավելի բարձր ցուցանիշներ կարող են հասնել, եթե ներարկումներն արվեն մի քանի անգամ:

Հետազոտությունը տեղին է, քանի որ ոչ մի այլ թիրախ չի նշվել, և միայն ցանկալի ԴՆԹ-ն է ուղղվել: Գենային խմբագրման տեխնիկան, ինչպիսին է CRISPR/Cas9-ը, թեև ավելի հեշտ է օգտագործել հետազոտական ​​նպատակներով, այն դեռևս հակասական է, քանի որ այն կտրում է ԴՆԹ-ն և սխալներ թույլ տալիս, քանի որ դրանք վնասում են նաև նպատակային նորմալ ԴՆԹ-ին: Այս սահմանափակման պատճառով դրանք իդեալականորեն հարմար չեն թերապիայի նախագծման համար: Հաշվի առնելով այս գործոնը, ընթացիկ հետազոտության մեջ ցուցադրված մեթոդը միայն կապվում է թիրախային ԴՆԹ-ի հետ և վերականգնում այն ​​և ցույց տալիս զրոյական սխալներ: Այս նպատակային որակը այն դարձնում է իդեալական թերապևտիկ բուժման համար: Նման մեթոդն իր ներկայիս նախագծով կարող է օգտագործվել նաև ապագայում այլ պայմաններ «բուժելու» համար:

***

{Դուք կարող եք կարդալ հետազոտական ​​հոդվածի բնօրինակը` սեղմելով ներքևում նշված DOI հղումը` մեջբերված աղբյուրների ցանկում:}

Աղբյուրը (ներ)

Ricciardi AS et al. 2018. Ին utero nanoparticle առաքում կայքի հատուկ գենոմի խմբագրման համար: Բնություն Communications. https://doi.org/10.1038/s41467-018-04894-2

***